Трастузумаб, циклофосфамид и аллогенная вакцина против опухоли молочной железы, секретирующая GM-CSF, для лечения метастатического рака молочной железы со сверхэкспрессией HER-2/Neu

Рак молочной железы занимает второе место среди смертей от рака среди женщин. В 2005 году Американское онкологическое общество подсчитало, что будет диагностировано 212 240 новых инвазивных случаев рака молочной железы, и предсказывает 40 410 смертей от рака молочной железы. В то время как у 80% пациентов имеется местно-регионарное заболевание, поражающее молочные железы и/или подмышечные лимфатические узлы, примерно у половины развивается диссеминированное заболевание, и в конечном итоге они умирают от него. Рак молочной железы IV стадии обычно лечат гормональными препаратами или обычными цитотоксическими препаратами. Опухоли быстро становятся устойчивыми к этим методам лечения. Иммунотерапия является особенно привлекательной стратегией преодоления лекарственной устойчивости и может быть интегрирована с существующими терапевтическими методами аддитивным или синергетическим образом. Иммунотерапия — это вид лечения рака, основанный на идее о том, что иммунная система может быть активирована для уничтожения раковых клеток, устойчивых к гормональной терапии и химиотерапии. Вакцина — это разновидность иммунотерапии, которая доставляет антиген (что-то, что активирует иммунную систему), чтобы иммунная система распознавала клетки с этим антигеном как чужеродные и уничтожала любые клетки, содержащие этот антиген.

Аллогенная вакцина из клеток опухоли молочной железы состоит из двух типов клеток опухоли молочной железы, полученных из опухолевых клеток пациентов с раком молочной железы. Ген человеческого гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF) использовали для генетической модификации клеток опухоли молочной железы для секреции GM-CSF. GM-CSF — это вещество, вырабатываемое организмом, которое помогает иммунной системе распознавать опухоль и уничтожать ее. Вакцинные клетки облучали, чтобы предотвратить их рост или деление. Сами клетки не радиоактивны. Клетки хранят замороженными до дня вакцинации. Общее количество клеток в каждой вакцине составит 500 000 000, разделенных на двенадцать инъекций, сделанных в бедра и руки. Выбор двенадцати инъекций для каждой вакцины основан на объеме вакцины и выводах о том, что у организма больше шансов отреагировать на вакцину, если ее вводят в несколько различных областей.

Мы предлагаем проверить безопасность и биологическую активность аллогенной вакцины против рака молочной железы, секретирующей GM-CSF, при введении в определенной временной последовательности с циклофосфамидом и трастузумабом, двумя препаратами, обычно используемыми для лечения рака молочной железы. В этом исследовании циклофосфамид используется в более низких дозах, чем обычно, чтобы помочь вакцине активировать иммунную систему пациента. Трастузумаб будет даваться в дозах, которые обычно используются для лечения рака молочной железы, и он также может усилить иммунный ответ. Доза и схема применения циклофосфамида и трастузумаба основаны на тестировании препаратов с секретирующей ГМ-КСФ вакциной на мышах, заболевших раком молочной железы, и именно они позволили вакцине индуцировать наиболее мощный противоопухолевый иммунитет. Доза вакцинных клеток основана на безопасности такой же дозы аналогичной вакцины, секретирующей GM-CSF, для рака поджелудочной железы. Эта вакцина против рака молочной железы также вводилась людям с раком молочной железы сама по себе, а также с циклофосфамидом и другим химиотерапевтическим препаратом, доксорубицином. На сегодняшний день у людей не было серьезных побочных эффектов, связанных с вакциной, но недостаточно людей получили вакцину, чтобы знать, лечит ли она рак молочной железы. Вакцина является экспериментальной и не была одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Однако FDA разрешило его использование в этом исследовании. Это второе исследование этой вакцины против рака молочной железы и первое исследование этой вакцины с трастузумабом.

Основными целями этого исследования являются проверка безопасности, клинической пользы и биологической активности вакцинотерапии в сочетании с циклофосфамидом и трастузумабом у пациентов с раком молочной железы IV стадии со сверхэкспрессией HER-2/neu. Это исследование также позволит проверить, может ли циклофосфамид устранить подавляющее влияние регуляторных Т-клеток и может ли трастузумаб увеличить процессинг и представление антигена. Эти лекарственные действия могут улучшить реакцию иммунной системы и усилить действие вакцины при лечении рака молочной железы.

Исследование открыто для мужчин и женщин с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/neu. Разрешена одновременная гормональная терапия и/или бисфосфонаты (стандартная терапия рака молочной железы, которая не является химиотерапией или другой экспериментальной терапией). Пациенты могли получать трастузумаб в прошлом или продолжать его прием во время участия в этом исследовании. В исследовании примут участие около 40 человек с HER-2/neu-положительным раком молочной железы. Около 20 человек пройдут скрининговые тесты и получат вакцину.

Субъекты исследования получат фиксированную дозу вакцины против аллогенной опухоли молочной железы, состоящей из двух облученных клеточных линий аллогенного рака молочной железы, трансфицированных геном GM-CSF в определенной временной последовательности с низкой дозой циклофосфамида и трастузумаба. Пациенты будут получать 300 мг/м2 циклофосфамида в день -1 и вакцину в день 0. Еженедельное введение трастузумаба будет совпадать с введением циклофосфамида. Субъекты исследования получат три ежемесячных цикла вакцинации, а четвертый и последний (бустерный) цикл вакцинации будет проведен через три месяца после третьего цикла.

Образцы крови для измерения уровней GM-CSF будут браться в день вакцинации, каждый день в течение 4 дней, а затем на 7-й день после вакцинации. Образцы крови для оценки безопасности прививок будут браться примерно раз в неделю в течение одного месяца после каждой вакцинации. Во время исследований вакцины молочной железы и аналогичных вакцин при почечно-клеточном раке, раке предстательной железы, раке поджелудочной железы и немелкоклеточном раке легкого между 2 и 7 днями после вакцинации в месте вакцинации развились местные симптомы отека и покраснения. В этом исследовании, если в месте вакцинации у субъекта появляется припухлость более 1 см в диаметре, будет взята биопсия кожи. Биопсия кожи будет оцениваться, чтобы определить, какие типы клеток важны для иммунного ответа. На основании наших предыдущих доклинических и клинических данных биопсия будет взята на 3-й и, возможно, на 7-й день после первой и третьей вакцинации. Другие тесты и оценки включают сбор анамнеза и физикальное обследование, определение основных показателей жизнедеятельности, КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза, сканирование костей ядерной медициной, биопсию до вакцинации, анализ крови для иммунного мониторинга и кожный тест на гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). это похоже на тест очищенного белкового производного (PPD) и включает в себя введение фрагментов белкового антигена (HER-2/neu), который доставляется вакциной против рака молочной железы. Целью теста DTH является оценка того, развился ли у субъекта исследования системный иммунный ответ на вакцину против рака молочной железы. Игольчатые биопсии сердцевины опухоли будут получены на исходном уровне и только в дни 0 и +14 цикла вакцинации 1.

Пациенты будут оцениваться клинически и с помощью лабораторных анализов на наличие признаков прогрессирования заболевания после каждого цикла или по иным клиническим показаниям. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и таза, а также сканирование костей ядерной медициной также будут выполняться для оценки статуса заболевания до начала исследования, после 3-го цикла вакцинации, а также до и после 4-го цикла вакцинации. Примерно каждые три месяца будет оцениваться сердечная функция.