Trastuzumab, cyklofosfamid i allogeniczna szczepionka przeciwnowotworowa wydzielająca GM-CSF w leczeniu przerzutowego raka piersi z nadekspresją HER-2/Neu

Rak piersi zajmuje drugie miejsce wśród zgonów z powodu raka u kobiet. American Cancer Society oszacowało, że w roku 2005 zostanie zdiagnozowanych 212 240 nowych inwazyjnych przypadków raka piersi i przewiduje, że 40 410 zgonów będzie spowodowanych rakiem piersi. Podczas gdy u 80% pacjentów występują choroby lokoregionalne obejmujące piersi i/lub węzły chłonne pachowe, u około połowy rozwija się choroba rozsiana i ostatecznie umiera z jej powodu. Raka piersi w stadium IV zwykle leczy się środkami hormonalnymi lub konwencjonalnymi lekami cytotoksycznymi. Nowotwory szybko stają się odporne na te terapie. Immunoterapia jest szczególnie atrakcyjną strategią przezwyciężania oporności na leki i może być zintegrowana z istniejącymi metodami terapeutycznymi w sposób addytywny lub synergiczny. Immunoterapia to rodzaj leczenia raka oparty na założeniu, że układ odpornościowy można aktywować w celu zniszczenia komórek nowotworowych, które mogą być oporne na terapię hormonalną i chemioterapię. Szczepionka to rodzaj immunoterapii, która dostarcza antygen (coś, co aktywuje układ odpornościowy), dzięki czemu układ odpornościowy rozpoznaje komórki z tym antygenem jako obce i niszczy wszelkie komórki, które wykazują ten antygen.

Allogeniczna szczepionka z komórek nowotworu piersi składa się z dwóch rodzajów komórek nowotworu piersi, które powstały z komórek nowotworowych pacjentów z rakiem piersi. Ludzki gen czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) został wykorzystany do genetycznej modyfikacji komórek nowotworu sutka w celu wydzielania GM-CSF. GM-CSF jest substancją wytwarzaną przez organizm, która pomaga układowi odpornościowemu rozpoznać guz i go zniszczyć. Komórki szczepionki napromieniowano, aby zapobiec ich wzrostowi lub podziałowi. Same komórki nie są radioaktywne. Komórki przechowuje się zamrożone do dnia szczepienia. Całkowita liczba komórek w każdej szczepionce wyniesie 500 000 000, podzielonych na dwanaście zastrzyków podanych w uda i ramiona. Wybór dwunastu wstrzyknięć dla każdej szczepionki opiera się na objętości szczepionki i stwierdzeniu, że organizm ma większe szanse na odpowiedź na szczepionkę, jeśli zostanie ona wstrzyknięta w kilka różnych miejsc.

Proponujemy przetestowanie bezpieczeństwa i bioaktywności allogenicznej szczepionki przeciw rakowi piersi wydzielającej GM-CSF, podawanej w określonej sekwencji czasowej z cyklofosfamidem i trastuzumabem, dwoma lekami powszechnie stosowanymi w leczeniu raka piersi. W tym badaniu cyklofosfamid jest stosowany w dawkach niższych niż zwykle, aby wspomóc szczepionkę w aktywacji układu odpornościowego pacjenta. Trastuzumab będzie podawany w dawkach powszechnie stosowanych w leczeniu raka piersi i może również nasilać odpowiedź immunologiczną. Dawka i harmonogram stosowania cyklofosfamidu i trastuzumabu opierają się na testowaniu leków ze szczepionką wydzielającą GM-CSF na myszach, które zachorowały na raka piersi, i to one umożliwiły szczepionce wywołanie najsilniejszej odporności przeciwnowotworowej. Dawka komórek szczepionki jest oparta na bezpieczeństwie tej samej dawki podobnej szczepionki wydzielającej GM-CSF przeciw rakowi trzustki. Ta szczepionka na raka piersi była również podawana osobom z samym rakiem piersi oraz z cyklofosfamidem i innym lekiem stosowanym w chemioterapii, doksorubicyną. Do tej pory ludzie nie mieli żadnych poważnych skutków ubocznych związanych ze szczepionką, ale szczepionkę otrzymało zbyt mało osób, aby wiedzieć, czy leczy ona raka piersi. Szczepionka jest eksperymentalna i nie została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA). Jednak FDA zezwoliła na jego użycie w tym badaniu. Jest to drugie badanie tej szczepionki przeciw rakowi piersi i pierwsze badanie testujące tę szczepionkę z trastuzumabem.

Głównym celem tego badania jest przetestowanie bezpieczeństwa, korzyści klinicznych i bioaktywności terapii szczepionkowej w połączeniu z cyklofosfamidem i trastuzumabem u pacjentów z rakiem piersi IV stopnia z nadekspresją HER-2/neu. Badanie to ma również na celu sprawdzenie, czy cyklofosfamid może wyeliminować supresyjny wpływ regulatorowych limfocytów T oraz czy trastuzumab może zwiększyć przetwarzanie i prezentację antygenu. Te działania leków mogą sprawić, że układ odpornościowy będzie lepiej reagował i wzmocnią działanie szczepionki w leczeniu raka piersi.

Badanie jest otwarte dla mężczyzn i kobiet z przerzutowym rakiem piersi z nadekspresją HER-2/neu. Dozwolona jest jednoczesna terapia hormonalna i/lub bisfosfonianami (standardowa terapia raka piersi, która nie jest chemioterapią ani inną eksperymentalną terapią). Pacjenci mogli otrzymywać trastuzumab w przeszłości lub kontynuować go podczas udziału w tym badaniu. Do badania zostanie włączonych około 40 osób z rakiem piersi HER-2/neu dodatnim. Około 20 przejdzie testy przesiewowe i otrzyma szczepionkę.

Osoby badane otrzymają ustaloną dawkę allogenicznej szczepionki przeciw nowotworowi piersi składającej się z dwóch napromienionych allogenicznych linii komórkowych raka piersi transfekowanych genem GM-CSF w określonej sekwencji czasowej z niską dawką cyklofosfamidu i trastuzumabu. Pacjenci otrzymają cyklofosfamid w dawce 300 mg/m2 pc. w dniu -1, a szczepionkę w dniu 0. Cotygodniowe podanie trastuzumabu będzie zbieżne z podawaniem cyklofosfamidu. Osoby badane otrzymają trzy miesięczne cykle szczepień, z czwartym i ostatnim (uzupełniającym) cyklem szczepień trzy miesiące po trzecim cyklu.

Próbki krwi do pomiaru poziomu GM-CSF będą pobierane w dniu szczepienia, codziennie przez 4 dni, a następnie w 7 dniu po szczepieniu. Próbki krwi w celu oceny bezpieczeństwa szczepień będą pobierane mniej więcej raz w tygodniu przez miesiąc po każdym szczepieniu. Podczas badań nad szczepionką piersi i podobnymi szczepionkami w leczeniu raka nerki, raka gruczołu krokowego, raka trzustki i niedrobnokomórkowego raka płuc, miejscowe objawy obrzęku i zaczerwienienia pojawiły się w miejscu podania szczepionki między 2 a 7 dniem po szczepieniu. W tym badaniu, jeśli miejsce szczepienia osobnika wykazuje obrzęk o średnicy powyżej 1 cm, zostanie pobrana biopsja skóry. Biopsja skóry zostanie oceniona w celu określenia, jakie typy komórek są ważne dla odpowiedzi immunologicznej. Na podstawie naszych wcześniejszych danych przedklinicznych i klinicznych, biopsja zostanie pobrana w dniu 3, a być może w dniu 7, po pierwszym i trzecim szczepieniu. Inne testy i oceny obejmują wywiad i badanie fizykalne, parametry życiowe, tomografię komputerową klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, scyntygrafię kości medycyny nuklearnej, biopsję przed szczepieniem, krew do monitorowania odporności oraz test skórny na nadwrażliwość typu opóźnionego (DTH) to jest jak test oczyszczonej pochodnej białka (PPD) i polega na wstrzyknięciu fragmentów antygenu białkowego (HER-2/neu), który jest dostarczany przez szczepionkę na raka piersi. Celem testu DTH jest ocena, czy u badanej osoby rozwinęła się ogólnoustrojowa odpowiedź immunologiczna na szczepionkę przeciw rakowi piersi. Biopsje gruboigłowe guza będą wykonywane wyłącznie na początku badania oraz w dniach 0 i +14 cyklu szczepionki 1.

Pacjenci zostaną poddani ocenie klinicznej i laboratoryjnej pod kątem progresji choroby po każdym cyklu lub w przypadku innych wskazań klinicznych. Tomografia komputerowa (tomografia komputerowa) klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy oraz scyntygrafia kości w medycynie nuklearnej zostaną również wykonane w celu oceny stanu choroby przed rozpoczęciem badania, po 3. cyklu szczepień oraz przed i po 4. cyklu szczepień. Mniej więcej co trzy miesiące oceniana będzie czynność serca.