PS-341 前立腺癌患者の前立腺摘出に続く

マウスおよびヒトの異種移植腫瘍モデルでは、毎週の PS-341 の投与は有意な抗腫瘍活性と関連していました。 週 2 回のスケジュールを 6 週間使用した霊長類の研究では、PS-341 の最高用量は重度の不可逆的毒性とは関係なく、0.067 mg/kg/用量または 0.80 mg/m2/用量でした。 この研究で選択された PS-341 の用量 1.6 mg/m2、および 4 週間の治療スケジュール (PS-341 を週 1 回、4 週間、1、8、15、および 22 日目) の用量レジメンは、前臨床データによって裏付けられています。また、進行性固形腫瘍および血液悪性腫瘍で実施された完了した第 I 相試験で収集されたデータ。 ミレニアム ファーマシューティカルズが後援する M.D. アンダーソンがんセンターで実施された第 I 相用量漸増試験では、PS-341 を週 1 回 4 週間投与した後、14 日間の休薬期間 (35-日周期)、観測された MTD は 1.8 mg/m2 でした.11,12 LTs は 2.0 mg/m2 で観察され、低血圧、下痢、および疲労が含まれていました。 この研究では 53 人の患者が治療を受け、最大 15 サイクルを受けました。 用量レベル１．６０ｍｇ／ｍ ２ で、７０％～７５％の２０Ｓプロテアソーム阻害および末梢血がこの用量で達成された。 ある前立腺癌患者では、PSA変化のない後腹膜リンパ節の主要なX線写真反応である誤った反応が認められ、2人目の前立腺患者では、PSAが変化していない後腹膜リンパ節のX線写真安定化が見られました。 ある前立腺がん患者では、PSA 変化のない後腹膜リンパ節の X 線写真上の大きな反応である部分奏効が認められ、2 人目の前立腺患者では、PSA が変化していない後腹膜リンパ節の X 線写真上の安定化が見られました。 ある前立腺がん患者では、PSA 変化のない後腹膜リンパ節の X 線写真上の大きな反応である部分奏効が認められ、2 人目の前立腺患者では、PSA が変化していない後腹膜リンパ節の X 線写真上の安定化が見られました。 メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターで行われている会社主催の試験では、3 週間ごとに 2 週間、週 2 回の投与を評価しています。 この試験は現在 1.65 mg/m2 で投与されており、プロテアソーム阻害は 74 ～ 78% の範囲です。 1 人の前立腺癌患者は、PSA レベルが大幅に低下しました。 現在までのいずれの研究でも用量制限毒性は認められていませんが、薬物関連の毒性には疲労、発熱、吐き気と嘔吐、食欲不振、下痢、血小板減少症が含まれます。 NCI は、PS-341 を週 2 回 (1 日目と 4 日目) IV 投与する 3 つの第 I 相試験を後援しています。 1 つの試験では、固形腫瘍および非ホジキンリンパ腫の患者における PS-341 の隔週投与を評価しています。 毎週 6 週間ごとに 4 回のスケジュールが、固形腫瘍および B 細胞リンパ増殖性疾患の患者で評価されています。 3 つ目の試験では、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および芽球期の慢性骨髄性白血病の患者を対象に、同じ投与スケジュールを評価しています.14 これらの試験はすべて最近開始されました。 これらの観察に基づいて、PS-341 は週 1 回、4 週間にわたって投与され、前立腺全摘除術の前に 24 ～ 72 時間の回復期間が設けられます。

アポトーシスを評価する相関科学マーカー、プロテアーゼタンパク質標的の評価、血管新生マーカーを行う PS-341 による全身治療の in vivo 効果を研究することを提案します。 最後の薬剤投与から 24 ～ 72 時間後に前立腺切除術が行われた場合、周術期の罹患率は予想されません。 残留薬物活性は、創傷治癒または手術による失血に一過性に影響を与える可能性がありますが、この効果 (存在する場合) は、プロテアソーム活性がすべての正常な組織で回復するまでの短期間で消散するはずです。 膀胱尿道吻合または膀胱および勃起機能の回復に対する長期的な影響は予想されません。

同時に、最後の薬物投与後（最大で）72時間以内に前立腺を取得することで、プロテアソーム阻害の影響を受けながら複数のタンパク質マーカーを評価し、標的臓器における薬物の生物学的活性を記録することが可能になるはずです.