PS-341 Följt av borttagning av prostata för dem med prostatacancer

I murina och humana xenografttumörmodeller var administrering av PS-341 varje vecka associerad med signifikant antitumöraktivitet. I primatstudier med ett schema på två gånger i veckan under sex veckor var den högsta PS-341-dosen som inte var förknippad med allvarlig irreversibel toxicitet 0,067 mg/kg/dos eller 0,80 mg/m2/dos. Den PS-341-dos som valts för denna studie, 1,6 mg/m2, och dosregimen för ett 4-veckors behandlingsschema (PS-341 en gång i veckan i fyra veckor på dagarna 1, 8, 15 och 22) stöds av prekliniska data och data som samlats in i de avslutade fas I-studierna utförda i avancerade solida tumörer och hematologiska maligniteter. I fas I-dosupptrappningsstudien utförd vid M.D. Anderson Cancer Center som sponsras av Millennium Pharmaceuticals, på patienter med solida tumörer där PS-341 administrerades en gång i veckan under fyra veckor följt av en 14-dagars viloperiod (35- dagcykel) var den observerade MTD 1,8 mg/m2.11,12 LT observerades vid 2,0 mg/m2 och inkluderade hypotoni, diarré och trötthet. Femtiotre patienter behandlades i denna studie och fick maximalt 15 cykler. Vid dosnivån 1,60 mg/m2 uppnåddes 70%-75% 20S proteasomhämning och perifert blod vid denna dos. Ett falskt svar, ett större röntgensvar av retroperitoneala lymfkörtlar utan PSA-förändring noterades hos en prostatacancerpatient och en andra prostatapatient hade radiografisk stabilisering av en retroperitoneal lymfkörtel med oförändrad PSA. Ett partiellt svar, ett större röntgensvar av retroperitoneala lymfkörtlar utan PSA-förändring noterades hos en prostatacancerpatient och en andra prostatapatient hade röntgenstabilisering av en retroperitoneal lymfkörtel med oförändrad PSA. Ett partiellt svar, ett större röntgensvar av retroperitoneala lymfkörtlar utan PSA-förändring noterades hos en prostatacancerpatient och en andra prostatapatient hade röntgenstabilisering av en retroperitoneal lymfkörtel med oförändrad PSA. Ytterligare företagssponsrade försök vid Memorial Sloan-Kettering Cancer Center utvärderar administration två gånger i veckan under två veckor var tredje vecka. Denna prövning doserar för närvarande vid 1,65 mg/m2 och en proteasomhämning ligger i intervallet 74-78%. En prostatacancerpatient har haft en signifikant minskning av PSA-nivåerna. Det har inte noterats några dosbegränsande toxiciteter i någon av studierna hittills, även om läkemedelsrelaterade toxiciteter har inkluderat trötthet, feber, illamående och kräkningar, anorexi, diarré och trombocytopeni. NCI sponsrar tre fas I-studier av PS-341 administrerad IV två gånger i veckan (dag 1 och 4). En studie utvärderar en administrering varannan vecka av PS-341 hos patienter med solida tumörer och non-Hodgkins lymfom. En vecka gånger 4 var sjätte veckas schema utvärderas hos patienter med solida tumörer och B-cellslymfoproliferativa störningar. En tredje studie utvärderar samma administreringsschema hos patienter med akut myeloid leukemi, myelodysplastiska syndrom och kronisk myeloisk leukemi i blastfas.14 Dessa tester har alla nyligen öppnat. Baserat på dessa observationer kommer PS-341 att administreras en gång i veckan i 4 veckor med en återhämtningsperiod på 24-72 timmar före radikal prostatektomi.

Vi föreslår att studera in vivo-effekten av systemisk behandling med PS-341 som gör korrelativa vetenskapliga markörer som bedömer apoptos, utvärdering av proteasproteinmål, angiogenesmarkörer. Vi räknar inte med någon perioperativ sjuklighet när prostatektomi utförs 24-72 timmar efter den sista läkemedelsdosen. En kvarvarande läkemedelsaktivitet kan övergående påverka sårläkning eller operativ blodförlust, men denna effekt (om sådan finns) bör försvinna inom en kort period medan proteasomaktiviteten återhämtar sig i alla normala vävnader. Långtidseffekter på vesiko-urethral anastomos eller återhämtning av urinblåsan och erektila funktioner förväntas inte.

Samtidigt bör prostata erhållas inom 72 timmar (högst) efter den sista läkemedelsdosen göra det möjligt för oss att utvärdera flera proteinmarkörer medan de fortfarande påverkas av proteasomhämning och att dokumentera läkemedlets biologiska aktivitet i målorganet.