PS-341 suivi d'une ablation de la prostate pour les personnes atteintes d'un cancer de la prostate

Dans des modèles tumoraux de xénogreffes murins et humains, l'administration hebdomadaire de PS-341 a été associée à une activité antitumorale significative. Dans les études sur les primates utilisant un programme de deux fois par semaine pendant six semaines, la dose la plus élevée de PS-341 non associée à une toxicité irréversible sévère était de 0,067 mg/kg/dose ou 0,80 mg/m2/dose. La dose de PS-341 sélectionnée pour cette étude, 1,6 mg/m2, et le schéma posologique d'un schéma de traitement de 4 semaines (PS-341 une fois par semaine pendant quatre semaines les jours 1, 8, 15 et 22) sont étayés par des données précliniques et les données recueillies dans les études de phase I terminées menées sur les tumeurs solides avancées et les hémopathies malignes. Dans l'étude de phase I d'escalade de dose menée au M.D. Anderson Cancer Center qui est parrainé par Millennium Pharmaceuticals, chez des patients atteints de tumeurs solides chez lesquels le PS-341 a été administré une fois par semaine pendant quatre semaines, suivi d'une période de repos de 14 jours (35- cycle de jour), la DMT observée était de 1,8 mg/m2.11,12 Les LT ont été observés à 2,0 mg/m2 et comprenaient l'hypotension, la diarrhée et la fatigue. Cinquante-trois patients ont été traités dans cette étude et ont reçu un maximum de 15 cycles. À la dose de 1,60 mg/m2, une inhibition de 70 % à 75 % du protéasome 20S et du sang périphérique a été obtenue à cette dose. Une fausse réponse, une réponse radiographique majeure des ganglions lymphatiques rétropéritonéaux sans changement de PSA a été notée chez un patient atteint d'un cancer de la prostate et un deuxième patient de la prostate avait une stabilisation radiographique d'un ganglion lymphatique rétropéritonéal avec un PSA inchangé. Une réponse partielle, une réponse radiographique majeure des ganglions lymphatiques rétropéritonéaux sans changement de PSA a été notée chez un patient atteint d'un cancer de la prostate et un deuxième patient de la prostate avait une stabilisation radiographique d'un ganglion lymphatique rétropéritonéal avec un PSA inchangé. Une réponse partielle, une réponse radiographique majeure des ganglions lymphatiques rétropéritonéaux sans changement de PSA a été notée chez un patient atteint d'un cancer de la prostate et un deuxième patient de la prostate avait une stabilisation radiographique d'un ganglion lymphatique rétropéritonéal avec un PSA inchangé. Un autre essai parrainé par la société au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center évalue l'administration deux fois par semaine pendant deux semaines toutes les trois semaines. Cet essai dose actuellement à 1,65 mg/m2 et une inhibition du protéasome est de l'ordre de 74 à 78 %. Un patient atteint d'un cancer de la prostate a eu une diminution significative des niveaux de PSA. Aucune toxicité limitant la dose n'a été notée dans l'une ou l'autre des études à ce jour, bien que les toxicités associées aux médicaments aient inclus la fatigue, la fièvre, les nausées et les vomissements, l'anorexie, la diarrhée et la thrombocytopénie. Le NCI parraine trois essais de phase I de PS-341 administré IV deux fois par semaine (jours 1 et 4). Un essai évalue une administration toutes les deux semaines de PS-341 chez des patients atteints de tumeurs solides et de lymphome non hodgkinien. Un schéma hebdomadaire de 4 fois toutes les 6 semaines est en cours d'évaluation chez les patients atteints de tumeurs solides et de troubles lymphoprolifératifs à cellules B. Un troisième essai évalue le même schéma d'administration chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, de syndromes myélodysplasiques et de leucémie myéloïde chronique en phase blastique.14 Ces procès se sont tous ouverts récemment. Sur la base de ces observations, le PS-341 sera administré une fois par semaine pendant 4 semaines avec une période de récupération de 24 à 72 heures avant la prostatectomie radicale.

Nous proposons d'étudier l'effet in vivo d'un traitement systémique avec le PS-341 faisant des marqueurs scientifiques corrélatifs évaluant l'apoptose, l'évaluation des cibles protéases protéases, les marqueurs de l'angiogenèse. Nous ne prévoyons aucune morbidité périopératoire lorsque la prostatectomie est réalisée 24 à 72 heures après la dernière dose de médicament. Une activité médicamenteuse résiduelle peut avoir un impact transitoire sur la cicatrisation des plaies ou sur la perte de sang opératoire, mais cet effet (s'il est présent) devrait se dissiper en peu de temps tandis que l'activité du protéasome se rétablit dans tous les tissus normaux. Des effets à long terme sur l'anastomose vésico-urétrale ou sur la récupération des fonctions vésicales et érectiles ne sont pas attendus.

Dans le même temps, l'obtention de la prostate dans les 72 heures (au plus) suivant la dernière dose de médicament devrait nous permettre d'évaluer plusieurs marqueurs protéiques tout en restant influencés par l'inhibition du protéasome et de documenter l'activité biologique du médicament dans l'organe cible.