PS-341 随后为前列腺癌患者切除前列腺

在小鼠和人类异种移植肿瘤模型中，每周施用 PS-341 与显着的抗肿瘤活性相关。 在使用每周两次、持续六周的灵长类动物研究中，与严重不可逆毒性无关的最高 PS-341 剂量为 0.067 mg/kg/剂量或 0.80 mg/m2/剂量。 临床前数据支持本研究选择的 PS-341 剂量 1.6 mg/m2 和 4 周治疗方案的给药方案（PS-341 每周一次，持续 4 周，第 1、8、15 和 22 天）以及在晚期实体瘤和血液恶性肿瘤中进行的已完成的 I 期研究中收集的数据。 在由 Millennium Pharmaceuticals 赞助的 M.D. Anderson 癌症中心进行的 I 期剂量递增研究中，实体瘤患者每周服用一次 PS-341，持续 4 周，然后休息 14 天（35-天周期），观察到的 MTD 为 1.8 mg/m2.11,12 在 2.0 mg/m2 时观察到 LT，包括低血压、腹泻和疲劳。 53 名患者在这项研究中接受了治疗，并接受了最多 15 个周期。 在 1.60 mg/m2 的剂量水平，70%-75% 的 20S 蛋白酶体抑制和外周血在此剂量下实现。 在一名前列腺癌患者中发现了一个错误反应，即腹膜后淋巴结的主要放射学反应而 PSA 没有变化，而第二名前列腺患者的腹膜后淋巴结放射学稳定但 PSA 没有变化。 在一名前列腺癌患者中发现了一个部分反应，腹膜后淋巴结的主要放射学反应，PSA 没有变化，第二名前列腺患者的腹膜后淋巴结放射学稳定，PSA 没有变化。 在一名前列腺癌患者中发现了一个部分反应，腹膜后淋巴结的主要放射学反应，PSA 没有变化，第二名前列腺患者的腹膜后淋巴结放射学稳定，PSA 没有变化。 在纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行的公司赞助的进一步试验正在评估每周两次的给药，每三周进行一次，为期两周。 该试验目前的剂量为 1.65 mg/m2，蛋白酶体抑制范围为 74-78%。 一名前列腺癌患者的 PSA 水平显着下降。 迄今为止，两项研究均未发现剂量限制性毒性，但与药物相关的毒性包括疲劳、发烧、恶心和呕吐、厌食、腹泻和血小板减少症。 NCI 正在赞助 PS-341 的三项 I 期试验，每周两次（第 1 天和第 4 天）进行静脉注射。 一项试验正在评估实体瘤和非霍奇金淋巴瘤患者每隔一周服用 PS-341 的情况。 正在实体瘤和 B 细胞淋巴组织增生性疾病患者中评估每周 4 次每六周的时间表。 第三项试验正在评估急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和慢性髓系白血病急变期患者的相同给药方案。 14 这些试验都是最近才开始的。 基于这些观察结果，PS-341 将每周给药一次，持续 4 周，在根治性前列腺切除术之前有 24-72 小时的恢复期。

我们建议研究 PS-341 全身治疗的体内效果，做相关的科学标记评估细胞凋亡、评估蛋白酶蛋白靶标、血管生成标记。 如果在最后一次给药后 24-72 小时进行前列腺切除术，我们预计不会出现任何围手术期并发症。 残留的药物活性可能会暂时影响伤口愈合或手术失血，但这种影响（如果存在）应在短时间内消失，同时蛋白酶体活性会在所有正常组织中恢复。 预计不会对膀胱尿道吻合术或膀胱和勃起功能的恢复产生长期影响。

同时，在最后一次药物给药后 72 小时（最多）内获得前列腺应该使我们能够评估多种蛋白质标志物，同时仍受蛋白酶体抑制的影响，并记录药物在靶器官中的生物活性。