PS-341 Následuje odstranění prostaty u pacientů s rakovinou prostaty

U myších a lidských xenograftových nádorových modelů bylo podávání PS-341 týdně spojeno s významnou protinádorovou aktivitou. Ve studiích na primátech s použitím schématu dvakrát týdně po dobu šesti týdnů byla nejvyšší dávka PS-341, která nebyla spojena se závažnou ireverzibilní toxicitou, 0,067 mg/kg/dávka nebo 0,80 mg/m2/dávka. Dávka PS-341 vybraná pro tuto studii, 1,6 mg/m2, a dávkový režim 4týdenního léčebného schématu (PS-341 jednou týdně po dobu čtyř týdnů ve dnech 1, 8, 15 a 22) jsou podpořeny předklinickými údaji a údaje shromážděné v dokončených studiích fáze I provedených u pokročilých solidních nádorů a hematologických malignit. Ve fázi I studie eskalace dávek provedené v M.D. Anderson Cancer Center, které sponzoruje Millennium Pharmaceuticals, u pacientů se solidními nádory, kterým byl PS-341 podáván jednou týdně po dobu čtyř týdnů, po nichž následovala 14denní přestávka (35- denní cyklus), pozorovaná MTD byla 1,8 mg/m2.11,12 LT byly pozorovány při 2,0 mg/m2 a zahrnovaly hypotenzi, průjem a únavu. V této studii bylo léčeno 53 pacientů, kteří dostali maximálně 15 cyklů. Při hladině dávky 1,60 mg/m2 bylo při této dávce dosaženo 70%-75% inhibice 20S proteazomu a periferní krve. Jedna falešná odpověď, velká radiografická odpověď retroperitoneálních lymfatických uzlin bez změny PSA, byla zaznamenána u pacienta s karcinomem prostaty a druhý pacient s prostatou měl radiografickou stabilizaci retroperitoneální lymfatické uzliny s nezměněným PSA. Jedna částečná odpověď, velká radiografická odpověď retroperitoneálních lymfatických uzlin bez změny PSA byla zaznamenána u pacienta s karcinomem prostaty a druhý pacient s prostatou měl radiografickou stabilizaci retroperitoneální lymfatické uzliny s nezměněným PSA. Jedna částečná odpověď, velká radiografická odpověď retroperitoneálních lymfatických uzlin bez změny PSA byla zaznamenána u pacienta s karcinomem prostaty a druhý pacient s prostatou měl radiografickou stabilizaci retroperitoneální lymfatické uzliny s nezměněným PSA. Další studie sponzorovaná společností v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center hodnotí podávání dvakrát týdně po dobu dvou týdnů každé tři týdny. V této studii se v současné době dávkuje 1,65 mg/m2 a inhibice proteazomu je v rozmezí 74-78 %. U jednoho pacienta s rakovinou prostaty došlo k významnému snížení hladin PSA. V žádné ze studií nebyly dosud zaznamenány žádné toxicity omezující dávku, ačkoli toxicita spojená s lékem zahrnovala únavu, horečku, nevolnost a zvracení, anorexii, průjem a trombocytopenii. NCI sponzoruje tři fáze I studií PS-341 podávaného IV dvakrát týdně (dny 1 a 4). Jedna studie hodnotí podávání PS-341 každý druhý týden pacientům se solidními nádory a non-Hodgkinovým lymfomem. U pacientů se solidními nádory a B buněčnými lymfoproliferativními poruchami se hodnotí schéma týdně krát 4 každých šest týdnů. Třetí studie hodnotí stejné schéma podávání u pacientů s akutní myeloidní leukémií, myelodysplastickým syndromem a chronickou myeloidní leukémií v blastické fázi.14 Všechny tyto zkoušky byly zahájeny nedávno. Na základě těchto pozorování bude PS-341 podáván jednou týdně po dobu 4 týdnů s 24-72hodinovým obdobím zotavení před radikální prostatektomií.

Navrhujeme studovat in vivo efekt systémové léčby pomocí PS-341 pomocí korelačních vědeckých markerů hodnotících apoptózu, hodnocení proteinových cílů proteázy, markery angiogeneze. Při provedení prostatektomie 24-72 hodin po poslední dávce léku nepředpokládáme žádnou perioperační morbiditu. Zbytková aktivita léčiva může mít přechodný dopad na hojení ran nebo na operační ztrátu krve, ale tento účinek (pokud je přítomen) by se měl během krátké doby rozptýlit, zatímco se aktivita proteazomu obnoví ve všech normálních tkáních. Dlouhodobé účinky na vezikouretrální anastomózu nebo obnovu močového měchýře a erektilní funkce se neočekávají.

Získání prostaty do 72 hodin (nejvýše) po poslední dávce léku by nám zároveň mělo umožnit vyhodnotit mnohočetné proteinové markery ještě ovlivněné inhibicí proteazomu a dokumentovat biologickou aktivitu léku v cílovém orgánu.