PS-341 После удаления простаты у больных раком простаты

В моделях ксенотрансплантата опухоли мыши и человека еженедельное введение PS-341 было связано со значительной противоопухолевой активностью. В исследованиях на приматах с использованием схемы приема два раза в неделю в течение шести недель самая высокая доза PS-341, не связанная с тяжелой необратимой токсичностью, составляла 0,067 мг/кг/доза или 0,80 мг/м2/доза. Доза PS-341, выбранная для этого исследования, 1,6 мг/м2, и режим дозирования 4-недельного режима лечения (PS-341 один раз в неделю в течение четырех недель в дни 1, 8, 15 и 22) подтверждаются доклиническими данными. и данные, собранные в завершенных исследованиях фазы I, проведенных при распространенных солидных опухолях и гематологических злокачественных новообразованиях. В исследовании I фазы с повышением дозы, проведенном в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона, спонсируемом Millennium Pharmaceuticals, у пациентов с солидными опухолями, которым PS-341 вводили один раз в неделю в течение четырех недель с последующим 14-дневным периодом отдыха (35–35 дней). дневного цикла), наблюдаемая МПД составила 1,8 мг/м2.11,12 LT наблюдались при 2,0 мг/м2 и включали гипотензию, диарею и утомляемость. В этом исследовании лечили 53 пациента и получили максимум 15 циклов. На уровне дозы 1,60 мг/м2 было достигнуто 70-75% ингибирование протеасом 20S и периферической крови. Один ложный ответ, большая рентгенологическая реакция забрюшинных лимфатических узлов без изменения ПСА была отмечена у пациента с раком предстательной железы, а у второго пациента с простатой была рентгенографическая стабилизация забрюшинного лимфатического узла с неизмененным ПСА. Один частичный ответ, большой рентгенологический ответ забрюшинных лимфатических узлов без изменения ПСА был отмечен у пациента с раком предстательной железы, а второй пациент с простатой имел рентгенографическую стабилизацию забрюшинного лимфатического узла с неизмененным ПСА. Один частичный ответ, большой рентгенологический ответ забрюшинных лимфатических узлов без изменения ПСА был отмечен у пациента с раком предстательной железы, а второй пациент с простатой имел рентгенографическую стабилизацию забрюшинного лимфатического узла с неизмененным ПСА. Дальнейшее спонсируемое компанией исследование в Мемориальном онкологическом центре Слоан-Кеттеринг оценивает введение препарата два раза в неделю в течение двух недель каждые три недели. В настоящее время в этом испытании используется дозировка 1,65 мг/м2, а ингибирование протеасом находится в диапазоне 74-78%. У одного пациента с раком простаты наблюдалось значительное снижение уровня ПСА. На сегодняшний день ни в одном из исследований не было отмечено дозолимитирующей токсичности, хотя токсичность, связанная с лекарственным средством, включала утомляемость, лихорадку, тошноту и рвоту, анорексию, диарею и тромбоцитопению. NCI спонсирует три испытания фазы I PS-341, вводимого внутривенно два раза в неделю (дни 1 и 4). Одно исследование оценивает введение PS-341 раз в две недели у пациентов с солидными опухолями и неходжкинской лимфомой. Еженедельный график 4 раза каждые шесть недель оценивается у пациентов с солидными опухолями и В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Третье исследование оценивает ту же схему введения у пациентов с острым миелоидным лейкозом, миелодиспластическим синдромом и хроническим миелоидным лейкозом в бластной фазе.14 Все эти испытания были открыты недавно. На основании этих наблюдений PS-341 будет вводиться один раз в неделю в течение 4 недель с 24-72-часовым периодом восстановления перед радикальной простатэктомией.

Мы предлагаем изучить эффект системного лечения PS-341 in vivo, проводя коррелятивные научные маркеры, оценивающие апоптоз, оценивая белковые мишени протеазы, маркеры ангиогенеза. Мы не ожидаем каких-либо периоперационных осложнений, когда простатэктомия выполняется через 24-72 часа после введения последней дозы препарата. Остаточная активность лекарственного средства может временно влиять на заживление ран или операционную кровопотерю, но этот эффект (если он присутствует) должен исчезнуть в течение короткого периода времени, пока протеасомная активность восстанавливается во всех нормальных тканях. Не ожидается долгосрочного воздействия на пузырно-уретральный анастомоз или восстановление мочевого пузыря и эректильной функции.

В то же время получение простаты в течение 72 часов (максимум) после последней дозы препарата должно позволить нам оценить множественные белковые маркеры, все еще находясь под влиянием ингибирования протеасом, и задокументировать биологическую активность препарата в органе-мишени.