PS-341 Efterfulgt af fjernelse af prostata for dem med prostatakræft

I murine og humane xenograft-tumormodeller var administration af PS-341 ugentlig forbundet med signifikant antitumoraktivitet. I primatundersøgelser med et skema på to gange om ugen i seks uger var den højeste PS-341-dosis, der ikke var forbundet med alvorlig irreversibel toksicitet, 0,067 mg/kg/dosis eller 0,80 mg/m2/dosis. Den PS-341-dosis, der er valgt til denne undersøgelse, 1,6 mg/m2, og dosisregimet for en 4-ugers behandlingsplan (PS-341 én gang om ugen i fire uger på dag 1, 8, 15 og 22) understøttes af prækliniske data og data indsamlet i de afsluttede fase I-studier udført i fremskredne solide tumorer og hæmatologiske maligniteter. I fase I-dosiseskaleringsstudiet udført på M.D. Anderson Cancer Center, der er sponsoreret af Millennium Pharmaceuticals, hos patienter med solide tumorer, hvor PS-341 blev administreret én gang om ugen i fire uger efterfulgt af en 14-dages hvileperiode (35- dagscyklus), var den observerede MTD 1,8 mg/m2.11,12 LT'erne blev observeret ved 2,0 mg/m2 og omfattede hypotension, diarré og træthed. 53 patienter blev behandlet i denne undersøgelse og fik maksimalt 15 cyklusser. Ved dosisniveauet 1,60 mg/m2 blev 70%-75% 20S proteasomhæmning og perifert blod opnået ved denne dosis. Ét falsk respons, et større radiografisk respons af retroperitoneale lymfeknuder uden PSA-ændring blev noteret hos en prostatacancerpatient, og en anden prostatapatient havde radiografisk stabilisering af en retroperitoneal lymfeknude med en uændret PSA. Et delvist respons, et større radiografisk respons af retroperitoneale lymfeknuder uden PSA-ændring blev noteret hos en prostatacancerpatient, og en anden prostatapatient havde radiografisk stabilisering af en retroperitoneal lymfeknude med en uændret PSA. Et delvist respons, et større radiografisk respons af retroperitoneale lymfeknuder uden PSA-ændring blev noteret hos en prostatacancerpatient, og en anden prostatapatient havde radiografisk stabilisering af en retroperitoneal lymfeknude med en uændret PSA. Yderligere virksomhedssponsoreret forsøg på Memorial Sloan-Kettering Cancer Center vurderer administration to gange om ugen i to uger hver tredje uge. Dette forsøg doserer i øjeblikket ved 1,65 mg/m2, og en proteasomhæmning er i området 74-78%. En prostatacancerpatient har haft et signifikant fald i PSA-niveauer. Der har ikke været nogen dosisbegrænsende toksicitet i nogen af ​​undersøgelserne til dato, selvom lægemiddelassocierede toksiciteter har omfattet træthed, feber, kvalme og opkastning, anoreksi, diarré og trombocytopeni. NCI sponsorerer tre fase I-forsøg med PS-341 indgivet IV to gange om ugen (dag 1 og 4). Et forsøg vurderer en administration af PS-341 hver anden uge hos patienter med solide tumorer og non-Hodgkins lymfom. En ugentlig tidsplan hver sjette uge evalueres hos patienter med solide tumorer og B-celle lymfoproliferative lidelser. Et tredje forsøg evaluerer den samme administrationsplan hos patienter med akutte myeloid leukæmier, myelodysplastiske syndromer og kronisk myeloid leukæmi i blastfase.14 Disse forsøg er alle for nylig åbnet. Baseret på disse observationer vil PS-341 blive administreret én gang om ugen i 4 uger med en 24-72 timers restitutionsperiode før radikal prostatektomi.

Vi foreslår at studere in vivo-effekten af ​​systemisk behandling med PS-341, der udfører korrelative videnskabelige markører, der vurderer apoptose, evaluering af proteaseproteinmål, angiogenesemarkører. Vi forventer ikke nogen perioperativ morbiditet, når prostatektomi udføres 24-72 timer efter sidste lægemiddeldosis. En resterende lægemiddelaktivitet kan forbigående påvirke sårheling eller operativt blodtab, men denne effekt (hvis til stede) bør forsvinde inden for en kort periode, mens proteasomaktiviteten genoprettes i alt normalt væv. Langtidsvirkninger på den vesico-urethrale anastomose eller genopretning af blære- og erektilfunktioner forventes ikke.

Samtidig bør opnåelse af prostata inden for 72 timer (højst) efter den sidste lægemiddeldosis gøre det muligt for os at evaluere flere proteinmarkører, mens de stadig er påvirket af proteasomhæmning og at dokumentere lægemidlets biologiske aktivitet i målorganet.