PS-341 Etterfulgt av fjerning av prostata for de med prostatakreft

I murine og humane xenograft-tumormodeller var administrering av PS-341 ukentlig assosiert med signifikant antitumoraktivitet. I primatstudier med et skjema på to ganger ukentlig i seks uker, var den høyeste PS-341-dosen som ikke er assosiert med alvorlig irreversibel toksisitet 0,067 mg/kg/dose eller 0,80 mg/m2/dose. PS-341-dosen valgt for denne studien, 1,6 mg/m2, og doseregimet for en 4-ukers behandlingsplan (PS-341 én gang ukentlig i fire uker på dag 1, 8, 15 og 22) støttes av prekliniske data og data samlet inn i de fullførte fase I-studiene utført i avanserte solide svulster og hematologiske maligniteter. I fase I-doseeskaleringsstudien utført ved M.D. Anderson Cancer Center som er sponset av Millennium Pharmaceuticals, hos pasienter med solide svulster der PS-341 ble administrert én gang per uke i fire uker etterfulgt av en 14-dagers hvileperiode (35- dagssyklus), den observerte MTD var 1,8 mg/m2.11,12 LT-verdiene ble observert ved 2,0 mg/m2 og inkluderte hypotensjon, diaré og tretthet. Femti-tre pasienter ble behandlet i denne studien og fikk maksimalt 15 sykluser. Ved dosenivået 1,60 mg/m2 ble 70 %-75 % 20S proteasomhemming og perifert blod oppnådd ved denne dosen. En falsk respons, en større røntgenrespons av retroperitoneale lymfeknuter uten PSA-endring ble notert hos en prostatakreftpasient og en andre prostatapasient hadde radiografisk stabilisering av en retroperitoneal lymfeknute med uendret PSA. En delvis respons, en større røntgenrespons av retroperitoneale lymfeknuter uten PSA-endring ble notert hos en prostatakreftpasient og en andre prostatapasient hadde radiografisk stabilisering av en retroperitoneal lymfeknute med uendret PSA. En delvis respons, en større røntgenrespons av retroperitoneale lymfeknuter uten PSA-endring ble notert hos en prostatakreftpasient og en andre prostatapasient hadde radiografisk stabilisering av en retroperitoneal lymfeknute med uendret PSA. Ytterligere selskapssponsede forsøk ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center vurderer administrering to ganger i uken i to uker hver tredje uke. Denne studien doserer for tiden 1,65 mg/m2 og en proteasomhemming er i området 74-78 %. En pasient med prostatakreft har hatt en betydelig reduksjon i PSA-nivåer. Det har ikke vært observert dosebegrensende toksisiteter i noen av studiene til dags dato, selv om legemiddelassosierte toksisiteter har inkludert tretthet, feber, kvalme og oppkast, anoreksi, diaré og trombocytopeni. NCI sponser tre fase I-studier med PS-341 administrert IV to ganger ukentlig (dag 1 og 4). En studie vurderer annenhver uke administrering av PS-341 hos pasienter med solide svulster og non-Hodgkins lymfom. En ukentlig tidsplan 4 hver sjette uke blir evaluert hos pasienter med solide svulster og B-celle lymfoproliferative lidelser. En tredje studie evaluerer den samme administreringsplanen hos pasienter med akutte myeloide leukemier, myelodysplastiske syndromer og kronisk myeloid leukemi i blastfase.14 Disse forsøkene har alle nylig åpnet. Basert på disse observasjonene vil PS-341 administreres en gang i uken i 4 uker med en restitusjonsperiode på 24-72 timer før radikal prostatektomi.

Vi foreslår å studere in vivo-effekten av systemisk behandling med PS-341 som gjør korrelative vitenskapelige markører som vurderer apoptose, evaluering av proteaseproteinmål, angiogenesemarkører. Vi forventer ingen perioperativ morbiditet når prostatektomi utføres 24-72 timer etter siste medikamentdose. En gjenværende medikamentaktivitet kan forbigående påvirke sårheling eller operativt blodtap, men denne effekten (hvis tilstede) bør forsvinne i løpet av en kort periode mens proteasomaktiviteten gjenoppretter seg i alt normalt vev. Langtidseffekter på vesiko-urethral anastomose eller gjenoppretting av blære- og erektilfunksjoner forventes ikke.

Samtidig bør innhenting av prostata innen 72 timer (høyst) etter siste medikamentdose gjøre oss i stand til å evaluere flere proteinmarkører mens de fortsatt er påvirket av proteasomhemming og å dokumentere stoffets biologiske aktivitet i målorganet.