PS-341, jota seuraa eturauhasen poisto niille, joilla on eturauhassyöpä

Hiiren ja ihmisen ksenograft-kasvainmalleissa PS-341:n viikoittainen antaminen liittyi merkittävään kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen. Kädellistutkimuksissa, joissa käytettiin kahdesti viikossa kuuden viikon ajan, suurin PS-341-annos, johon ei liittynyt vakavaa irreversiibeliä toksisuutta, oli 0,067 mg/kg/annos tai 0,80 mg/m2/annos. Prekliiniset tiedot tukevat tähän tutkimukseen valittua PS-341-annosta, 1,6 mg/m2, ja 4 viikon hoito-ohjelman annosohjelmaa (PS-341 kerran viikossa neljän viikon ajan päivinä 1, 8, 15 ja 22). ja tiedot, jotka on kerätty loppuun edenneissä kiinteissä kasvaimissa ja hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa suoritetuissa vaiheen I tutkimuksissa. Millennium Pharmaceuticalsin sponsoroimassa M.D. Anderson Cancer Centerissä tehdyssä faasin I annoksen korotustutkimuksessa potilailla, joilla oli kiinteitä kasvaimia ja joissa PS-341:tä annettiin kerran viikossa neljän viikon ajan, mitä seurasi 14 päivän lepoaika (35- päiväsykli), havaittu MTD oli 1,8 mg/m2.11,12 LT:t havaittiin pitoisuudella 2,0 mg/m2, ja niihin sisältyi hypotensio, ripuli ja väsymys. Viisikymmentäkolme potilasta hoidettiin tässä tutkimuksessa, ja he saivat enintään 15 sykliä. Annostasolla 1,60 mg/m2 tällä annoksella saavutettiin 70–75 % 20S-proteasomin esto ja perifeerinen veri. Yksi väärä vaste, suuri retroperitoneaalisten imusolmukkeiden radiografinen vaste ilman PSA-muutosta, havaittiin eturauhassyöpäpotilaalla ja toisella eturauhaspotilaalla retroperitoneaalisen imusolmukkeen radiografinen stabiloituminen muuttumattomana PSA:na. Yksi osittainen vaste, suuri retroperitoneaalisten imusolmukkeiden radiografinen vaste ilman PSA-muutosta, havaittiin eturauhassyöpäpotilaalla, ja toisella eturauhaspotilaalla oli retroperitoneaalisen imusolmukkeen radiografinen stabiloituminen muuttumattomana PSA:na. Yksi osittainen vaste, suuri retroperitoneaalisten imusolmukkeiden radiografinen vaste ilman PSA-muutosta, havaittiin eturauhassyöpäpotilaalla, ja toisella eturauhaspotilaalla oli retroperitoneaalisen imusolmukkeen radiografinen stabiloituminen muuttumattomana PSA:na. Yrityksen sponsoroima lisätutkimus Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerissä arvioi kahdesti viikossa kahden viikon ajan kolmen viikon välein. Tässä tutkimuksessa annostellaan tällä hetkellä 1,65 mg/m2 ja proteasomin esto on 74-78 %. Yhdellä eturauhassyöpäpotilaalla PSA-tasot ovat laskeneet merkittävästi. Kummassakaan tutkimuksessa ei ole tähän mennessä havaittu annosta rajoittavia toksisuuksia, vaikka lääkkeisiin liittyviin toksisuuksiin on kuulunut väsymys, kuume, pahoinvointi ja oksentelu, anoreksia, ripuli ja trombosytopenia. NCI sponsoroi kolmea vaiheen I koetta PS-341:llä, joka annetaan IV kahdesti viikossa (päivät 1 ja 4). Yhdessä tutkimuksessa arvioidaan joka toinen viikko PS-341:n antoa potilaille, joilla on kiinteitä kasvaimia ja non-Hodgkinin lymfooma. Viikoittainen aikataulu 4 kuuden viikon välein arvioidaan potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia ja B-solujen lymfoproliferatiivisia häiriöitä. Kolmannessa tutkimuksessa arvioidaan samaa antoaikataulua potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia, myelodysplastinen oireyhtymä ja krooninen myelooinen leukemia blastivaiheessa. Kaikki nämä kokeilut on avattu äskettäin. Näiden havaintojen perusteella PS-341:tä annetaan kerran viikossa 4 viikon ajan 24-72 tunnin toipumisjaksolla ennen radikaalia eturauhasen poistoa.

Ehdotamme PS-341:n systeemisen hoidon in vivo -vaikutuksen tutkimista tekemällä korrelatiivisia tieteellisiä markkereita, jotka arvioivat apoptoosia, arvioimalla proteaasiproteiinikohteita, angiogeneesimarkkereita. Emme odota perioperatiivista sairastavuutta, kun eturauhasen poisto tehdään 24-72 tuntia viimeisen lääkeannoksen jälkeen. Lääkkeen jäännösaktiivisuus voi vaikuttaa ohimenevästi haavan paranemiseen tai operatiiviseen verenhukkaan, mutta tämän vaikutuksen (jos sellainen on) pitäisi hävitä lyhyen ajan kuluessa, kun proteasomiaktiivisuus palautuu kaikissa normaaleissa kudoksissa. Pitkäaikaisia ​​vaikutuksia vesiko-uretraaliseen anastomoosiin tai virtsarakon ja erektiotoimintojen palautumiseen ei odoteta.

Samanaikaisesti eturauhasen saamisen 72 tunnin sisällä (korkeintaan) viimeisen lääkeannoksen jälkeen pitäisi mahdollistaa useiden proteiinimarkkereiden arvioiminen proteasomin eston vaikutuksesta ja lääkkeen biologisen aktiivisuuden dokumentointi kohde-elimessä.