PS-341에 이어 전립선암 환자를 위한 전립선 제거

쥐 및 인간 이종이식 종양 모델에서 매주 PS-341을 투여하는 것은 상당한 항종양 활성과 관련이 있었습니다. 6주 동안 매주 2회 일정을 사용하는 영장류 연구에서 심각한 비가역적 독성과 관련되지 않은 PS-341 최고 용량은 0.067mg/kg/용량 또는 0.80mg/m2/용량이었습니다. 이 연구를 위해 선택된 PS-341 용량 1.6 mg/m2 및 4주 치료 일정의 용량 요법(1, 8, 15 및 22일에 4주 동안 매주 1회 PS-341)은 전임상 데이터에 의해 뒷받침됩니다. 및 진행성 고형 종양 및 혈액학적 악성종양에서 수행된 완료된 1상 연구에서 수집된 데이터. Millennium Pharmaceuticals가 후원하는 M.D. Anderson Cancer Center에서 수행된 1상 용량 증량 연구에서 고형암 환자에게 PS-341을 4주 동안 주 1회 투여한 후 14일 휴약 기간(35- 1일 주기), 관찰된 MTD는 1.8 mg/m2.11,12였습니다. LT는 2.0 mg/m2에서 관찰되었으며 저혈압, 설사 및 피로가 포함되었습니다. 53명의 환자가 이 연구에서 치료를 받았고 최대 15주기를 받았습니다. 1.60 mg/m2 용량 수준에서 70%-75% 20S 프로테아좀 억제 및 말초 혈액이 이 용량에서 달성되었습니다. 한 명의 거짓 반응, 즉 PSA 변화가 없는 후복막 림프절의 주요 방사선학적 반응이 전립선암 환자에게서 나타났고 두 번째 전립선 환자는 변경되지 않은 PSA로 후복막 림프절의 방사선학적 안정화를 보였습니다. 하나의 부분 반응, 즉 PSA 변화가 없는 후복막 림프절의 주요 방사선학적 반응이 전립선암 환자에서 나타났고 두 번째 전립선 환자는 변화되지 않은 PSA로 후복막 림프절의 방사선학적 안정화를 보였습니다. 하나의 부분 반응, 즉 PSA 변화가 없는 후복막 림프절의 주요 방사선학적 반응이 전립선암 환자에서 나타났고 두 번째 전립선 환자는 변화되지 않은 PSA로 후복막 림프절의 방사선학적 안정화를 보였습니다. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center에서 추가로 회사가 후원하는 시험에서는 3주마다 2주 동안 매주 2회 투여를 평가하고 있습니다. 이 시험은 현재 1.65mg/m2로 투약되고 있으며 프로테아좀 억제는 74-78% 범위에 있습니다. 한 전립선암 환자는 PSA 수치가 상당히 감소했습니다. 약물 관련 독성에는 피로, 발열, 메스꺼움 및 구토, 식욕 부진, 설사 및 혈소판 감소증이 포함되었지만 지금까지 두 연구에서 용량 제한 독성이 언급되지 않았습니다. NCI는 매주 2회(1일 및 4일) IV로 투여되는 PS-341의 3단계 1상 시험을 후원하고 있습니다. 한 실험은 고형 종양 및 비호지킨 림프종 환자에게 격주로 PS-341을 투여하는 것을 평가하고 있습니다. 고형 종양 및 B 세포 림프증식 장애가 있는 환자를 대상으로 매주 4회 6주 일정을 평가하고 있습니다. 세 번째 시험은 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 급성기의 만성 골수성 백혈병 환자에게 동일한 투여 일정을 평가하는 것입니다.14 이 시험은 모두 최근에 열렸습니다. 이러한 관찰에 기초하여 PS-341은 근치적 전립선 절제술 전에 24-72시간의 회복 기간과 함께 4주 동안 일주일에 한 번 투여될 것입니다.

우리는 아폽토시스를 평가하는 상관 과학적 마커, 프로테아제 단백질 표적의 평가, 혈관신생 마커를 수행하는 PS-341로 전신 치료의 생체 내 효과를 연구할 것을 제안합니다. 우리는 마지막 약물 투여 후 24-72시간 후에 전립선 절제술을 수행할 때 수술 전후 이환율을 예상하지 않습니다. 잔류 약물 활동은 상처 치유 또는 수술 실혈에 일시적으로 영향을 미칠 수 있지만 이 효과(존재하는 경우)는 프로테아좀 활동이 모든 정상 조직에서 회복되는 동안 짧은 기간 내에 소멸되어야 합니다. 방광-요도 문합 또는 방광 및 발기 기능의 회복에 대한 장기적인 영향은 예상되지 않습니다.

동시에 마지막 약물 투여 후 72시간(최대) 이내에 전립선을 확보하면 여전히 프로테아좀 억제의 영향을 받는 동안 여러 단백질 마커를 평가하고 표적 기관에서 약물의 생물학적 활성을 문서화할 수 있습니다.