PS-341, majd a prosztata eltávolítása a prosztatarákban szenvedők számára

A rágcsáló és humán xenograft tumormodellekben a PS-341 hetente történő beadása jelentős tumorellenes aktivitással járt. A hat héten át hetente kétszer végzett főemlős vizsgálatokban a legmagasabb PS-341 dózis, amely nem járt súlyos irreverzibilis toxicitással, 0,067 mg/ttkg/dózis vagy 0,80 mg/m2/dózis volt. A vizsgálathoz kiválasztott PS-341 dózist (1,6 mg/m2) és a 4 hetes kezelési rend (PS-341 hetente egyszer négy héten keresztül az 1., 8., 15. és 22. napon) preklinikai adatok támasztják alá. valamint az előrehaladott szolid tumorokban és hematológiai rosszindulatú daganatokban végzett befejezett I. fázisú vizsgálatok során gyűjtött adatok. A Millennium Pharmaceuticals által szponzorált M.D. Anderson Cancer Centerben végzett I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatban szilárd daganatos betegeknél, ahol a PS-341-et hetente egyszer adták be négy héten keresztül, majd 14 napos pihenőidőt (35. napi ciklus), a megfigyelt MTD 1,8 mg/m2 volt.11,12 Az LT-ket 2,0 mg/m2-nél figyelték meg, és hipotenziót, hasmenést és fáradtságot tartalmazott. Ötvenhárom beteget kezeltek ebben a vizsgálatban, és legfeljebb 15 ciklusban részesültek. Az 1,60 mg/m2 dózisszint mellett ezzel a dózissal 70%-75%-os 20S proteaszóma gátlást és perifériás vért értek el. Egy téves választ, a retroperitoneális nyirokcsomók PSA-változás nélküli jelentős radiográfiás választ észleltek egy prosztatarákos betegnél, egy másik prosztatabetegnél pedig egy retroperitoneális nyirokcsomó radiográfiás stabilizálása volt változatlan PSA-val. Egy részleges választ, a retroperitoneális nyirokcsomók PSA-változás nélküli jelentős radiográfiás válaszát észlelték egy prosztatarákos betegnél, egy másik prosztata betegnél pedig egy retroperitoneális nyirokcsomó radiográfiás stabilizálása volt változatlan PSA-val. Egy részleges választ, a retroperitoneális nyirokcsomók PSA-változás nélküli jelentős radiográfiás válaszát észlelték egy prosztatarákos betegnél, egy másik prosztata betegnél pedig egy retroperitoneális nyirokcsomó radiográfiás stabilizálása volt változatlan PSA-val. A Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerben a vállalat által szponzorált további vizsgálat hetente kétszer, háromhetente kéthetente értékeli a beadást. Ebben a kísérletben jelenleg 1,65 mg/m2 dózist alkalmaznak, és a proteaszóma gátlása 74-78%-os tartományban van. Egy prosztatarákos beteg PSA-szintje jelentősen csökkent. Eddig egyik vizsgálatban sem észleltek dóziskorlátozó toxicitást, bár a gyógyszerrel összefüggő toxicitások között szerepelt fáradtság, láz, hányinger és hányás, étvágytalanság, hasmenés és thrombocytopenia. Az NCI a PS-341 három I. fázisú vizsgálatát támogatja, hetente kétszer (1. és 4. napon) IV. Egy vizsgálatban a PS-341 kéthetente történő beadását értékelik szolid daganatos és non-Hodgkin limfómában szenvedő betegeknél. A szolid tumorokban és a B-sejtes limfoproliferatív rendellenességekben szenvedő betegeknél hetente 4-szer hathetente ütemezést értékelnek. Egy harmadik kísérlet ugyanazt a beadási ütemtervet értékeli akut myeloid leukémiában, myelodysplasiás szindrómában és krónikus myeloid leukémiában blastos fázisban szenvedő betegeknél. Ezek a kísérletek mind nemrégiben indultak. Ezen megfigyelések alapján a PS-341-et hetente egyszer adják be 4 héten keresztül, 24-72 órás felépülési periódussal a radikális prosztatektómia előtt.

Javasoljuk, hogy tanulmányozzuk a PS-341-gyel végzett szisztémás kezelés in vivo hatását, korrelatív tudományos markereket készítve az apoptózist, a proteáz fehérje célpontok értékelését, az angiogenezis markereket. Nem számítunk perioperatív morbiditásra, ha az utolsó gyógyszeradagot követő 24-72 órában prosztatektómiát végeznek. A visszamaradó gyógyszeraktivitás átmenetileg befolyásolhatja a sebgyógyulást vagy a műtéti vérveszteséget, de ennek a hatásnak (ha van) rövid időn belül el kell oszlani, miközben a proteaszóma aktivitás minden normális szövetben helyreáll. Nem várható hosszú távú hatás a vesico-urethral anasztomózisra vagy a hólyag és az erekciós funkciók helyreállítására.

Ugyanakkor az utolsó gyógyszeradagot követő (legfeljebb) 72 órán belüli prosztata megszerzése lehetővé teszi számunkra, hogy több fehérje markert értékeljünk, miközben még mindig befolyásolja a proteaszóma gátlás, és dokumentáljuk a gyógyszer biológiai aktivitását a célszervben.