PS-341 seguido de remoção da próstata para pessoas com câncer de próstata

Em modelos de tumor de xenoenxerto murino e humano, a administração de PS-341 semanalmente foi associada a atividade antitumoral significativa. Em estudos com primatas usando um esquema de duas vezes por semana durante seis semanas, a dose mais alta de PS-341 não associada a toxicidade irreversível grave foi de 0,067 mg/kg/dose ou 0,80 mg/m2/dose. A dose de PS-341 selecionada para este estudo, 1,6 mg/m2, e o regime de dose de um esquema de tratamento de 4 semanas (PS-341 uma vez por semana durante quatro semanas nos dias 1, 8, 15 e 22) é apoiado por dados pré-clínicos e dados coletados nos estudos concluídos de Fase I conduzidos em tumores sólidos avançados e malignidades hematológicas. No estudo de escalonamento de dose de Fase I realizado no M.D. Anderson Cancer Center, patrocinado pela Millennium Pharmaceuticals, em pacientes com tumores sólidos nos quais o PS-341 foi administrado uma vez por semana durante quatro semanas, seguido de um período de descanso de 14 dias (35- ciclo do dia), o MTD observado foi de 1,8 mg/m2.11,12 Os LTs foram observados em 2,0 mg/m2 e incluíram hipotensão, diarreia e fadiga. Cinqüenta e três pacientes foram tratados neste estudo e receberam um máximo de 15 ciclos. No nível de dose de 1,60 mg/m2, 70%-75% de inibição do proteassoma 20S e sangue periférico foi alcançado nesta dose. Uma resposta falsa, uma resposta radiográfica importante dos linfonodos retroperitoneais sem alteração do PSA, foi observada em um paciente com câncer de próstata e um segundo paciente com próstata apresentou estabilização radiográfica de um linfonodo retroperitoneal com PSA inalterado. Uma resposta parcial, uma resposta radiográfica importante dos linfonodos retroperitoneais sem alteração do PSA, foi observada em um paciente com câncer de próstata e um segundo paciente com próstata apresentou estabilização radiográfica de um linfonodo retroperitoneal com PSA inalterado. Uma resposta parcial, uma resposta radiográfica importante dos linfonodos retroperitoneais sem alteração do PSA, foi observada em um paciente com câncer de próstata e um segundo paciente com próstata apresentou estabilização radiográfica de um linfonodo retroperitoneal com PSA inalterado. Outro estudo patrocinado pela empresa no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center está avaliando a administração duas vezes por semana por duas semanas a cada três semanas. Este estudo está atualmente com dosagem de 1,65 mg/m2 e uma inibição do proteassoma está na faixa de 74-78%. Um paciente com câncer de próstata teve uma diminuição significativa nos níveis de PSA. Não houve toxicidades limitantes de dose observadas em nenhum dos estudos até o momento, embora as toxicidades associadas à droga tenham incluído fadiga, febre, náusea e vômito, anorexia, diarreia e trombocitopenia. O NCI está patrocinando três ensaios de Fase I do PS-341 administrado IV duas vezes por semana (dias 1 e 4). Um estudo está avaliando a administração de PS-341 a cada duas semanas em pacientes com tumores sólidos e linfoma não-Hodgkin. Um cronograma semanal de 4 vezes a cada seis semanas está sendo avaliado em pacientes com tumores sólidos e distúrbios linfoproliferativos de células B. Um terceiro estudo está avaliando o mesmo esquema de administração em pacientes com leucemias mielóides agudas, síndromes mielodisplásicas e leucemia mielóide crônica na fase blástica.14 Esses ensaios foram todos abertos recentemente. Com base nestas observações, o PS-341 será administrado uma vez por semana durante 4 semanas com um período de recuperação de 24-72 horas antes da prostatectomia radical.

Propomos estudar o efeito in vivo do tratamento sistêmico com PS-341 fazendo correlações de marcadores científicos avaliando apoptose, avaliação de alvos proteicos de protease, marcadores de angiogênese. Não prevemos nenhuma morbidade perioperatória quando a prostatectomia é realizada 24-72 horas após a última dose do medicamento. Uma atividade residual da droga pode impactar transitoriamente na cicatrização de feridas ou na perda sanguínea operatória, mas esse efeito (se presente) deve se dissipar em um curto período enquanto a atividade do proteassoma se recupera em todos os tecidos normais. Não são esperados efeitos a longo prazo na anastomose vesico-uretral ou na recuperação da bexiga e das funções eréteis.

Ao mesmo tempo, a obtenção da próstata dentro de 72 horas (no máximo) após a última dose da droga deve nos permitir avaliar múltiplos marcadores proteicos ainda influenciados pela inibição do proteassoma e documentar a atividade biológica da droga no órgão-alvo.