PS-341 seguido de extirpación de próstata para personas con cáncer de próstata

En modelos de tumor de xenoinjerto murino y humano, la administración semanal de PS-341 se asoció con una actividad antitumoral significativa. En estudios con primates que utilizaron un programa de dos veces por semana durante seis semanas, la dosis más alta de PS-341 no asociada con toxicidad irreversible grave fue de 0,067 mg/kg/dosis o 0,80 mg/m2/dosis. La dosis de PS-341 seleccionada para este estudio, 1,6 mg/m2, y el régimen de dosis de un programa de tratamiento de 4 semanas (PS-341 una vez a la semana durante cuatro semanas en los días 1, 8, 15 y 22) está respaldado por datos preclínicos. y datos recopilados en los estudios de Fase I completados realizados en tumores sólidos avanzados y neoplasias malignas hematológicas. En el estudio de Fase I de escalada de dosis realizado en el M.D. Anderson Cancer Center patrocinado por Millennium Pharmaceuticals, en pacientes con tumores sólidos en los que se administró PS-341 una vez por semana durante cuatro semanas seguidas de un período de descanso de 14 días (35- ciclo diurno), la MTD observada fue de 1,8 mg/m2.11,12 Los LT se observaron a 2,0 mg/m2 e incluyeron hipotensión, diarrea y fatiga. Cincuenta y tres pacientes fueron tratados en este estudio y recibieron un máximo de 15 ciclos. En el nivel de dosis de 1,60 mg/m2, se logró una inhibición del proteasoma 20S del 70%-75% y sangre periférica con esta dosis. Se observó una respuesta falsa, una respuesta radiográfica importante de los ganglios linfáticos retroperitoneales sin cambio de PSA en un paciente con cáncer de próstata y un segundo paciente de próstata tuvo estabilización radiográfica de un ganglio linfático retroperitoneal con un PSA sin cambios. Se observó una respuesta parcial, una respuesta radiográfica importante de los ganglios linfáticos retroperitoneales sin cambio de PSA en un paciente con cáncer de próstata y un segundo paciente de próstata tuvo estabilización radiográfica de un ganglio linfático retroperitoneal con un PSA sin cambios. Se observó una respuesta parcial, una respuesta radiográfica importante de los ganglios linfáticos retroperitoneales sin cambio de PSA en un paciente con cáncer de próstata y un segundo paciente de próstata tuvo estabilización radiográfica de un ganglio linfático retroperitoneal con un PSA sin cambios. Otro ensayo patrocinado por la compañía en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center está evaluando la administración dos veces por semana durante dos semanas cada tres semanas. Este ensayo actualmente está dosificando a 1,65 mg/m2 y la inhibición del proteasoma está en el rango de 74-78%. Un paciente con cáncer de próstata ha tenido una disminución significativa en los niveles de PSA. No se han observado toxicidades limitantes de la dosis en ninguno de los estudios hasta la fecha, aunque las toxicidades asociadas al fármaco han incluido fatiga, fiebre, náuseas y vómitos, anorexia, diarrea y trombocitopenia. El NCI está patrocinando tres ensayos de Fase I de PS-341 administrado IV dos veces por semana (días 1 y 4). Un ensayo evalúa la administración cada dos semanas de PS-341 en pacientes con tumores sólidos y linfoma no Hodgkin. Se está evaluando un programa semanal de 4 veces cada seis semanas en pacientes con tumores sólidos y trastornos linfoproliferativos de células B. Un tercer ensayo está evaluando el mismo esquema de administración en pacientes con leucemias mieloides agudas, síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide crónica en fase blástica.14 Estos ensayos se han abierto recientemente. Según estas observaciones, PS-341 se administrará una vez a la semana durante 4 semanas con un período de recuperación de 24 a 72 horas antes de la prostatectomía radical.

Proponemos estudiar el efecto in vivo del tratamiento sistémico con PS-341 haciendo marcadores científicos correlativos que evalúan la apoptosis, la evaluación de los objetivos de la proteína proteasa, los marcadores de angiogénesis. No anticipamos ninguna morbilidad perioperatoria cuando la prostatectomía se realiza 24-72 horas después de la última dosis del fármaco. La actividad residual del fármaco puede tener un impacto transitorio en la cicatrización de heridas o en la pérdida de sangre quirúrgica, pero este efecto (si está presente) debe disiparse en un período corto mientras la actividad del proteasoma se recupera en todos los tejidos normales. No se esperan efectos a largo plazo sobre la anastomosis vesicouretral o la recuperación de la vejiga y las funciones eréctiles.

Al mismo tiempo, la obtención de la próstata dentro de las 72 horas (como máximo) posteriores a la última dosis del fármaco debería permitirnos evaluar múltiples marcadores de proteínas mientras aún estamos influenciados por la inhibición del proteasoma y documentar la actividad biológica del fármaco en el órgano diana.