PS-341 Gefolgt von der Entfernung der Prostata bei Patienten mit Prostatakrebs

In murinen und humanen Xenotransplantat-Tumormodellen war die wöchentliche Verabreichung von PS-341 mit einer signifikanten Antitumoraktivität verbunden. In Primatenstudien mit einem Zeitplan von zweimal wöchentlich über sechs Wochen betrug die höchste PS-341-Dosis, die nicht mit schwerer irreversibler Toxizität verbunden war, 0,067 mg/kg/Dosis oder 0,80 mg/m2/Dosis. Die für diese Studie ausgewählte PS-341-Dosis von 1,6 mg/m2 und das Dosierungsschema eines 4-wöchigen Behandlungsschemas (PS-341 einmal wöchentlich über vier Wochen an den Tagen 1, 8, 15 und 22) wird durch präklinische Daten gestützt und Daten, die in den abgeschlossenen Phase-I-Studien gesammelt wurden, die bei fortgeschrittenen soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen durchgeführt wurden. In der Dosiseskalationsstudie der Phase I, die am M.D. Anderson Cancer Center durchgeführt wurde und von Millennium Pharmaceuticals gesponsert wird, bei Patienten mit soliden Tumoren, denen PS-341 einmal pro Woche für vier Wochen verabreicht wurde, gefolgt von einer 14-tägigen Ruhephase (35- Tageszyklus) betrug die beobachtete MTD 1,8 mg/m2.11,12 Die LTs wurden bei 2,0 mg/m2 beobachtet und umfassten Hypotonie, Durchfall und Müdigkeit. 53 Patienten wurden in dieser Studie behandelt und erhielten maximal 15 Zyklen. Bei einer Dosis von 1,60 mg/m2 wurde bei dieser Dosis eine Hemmung des 20S-Proteasoms von 70 % bis 75 % und des peripheren Bluts erreicht. Bei einem Patienten mit Prostatakrebs wurde eine falsche Antwort, eine starke röntgenologische Reaktion der retroperitonealen Lymphknoten ohne PSA-Änderung festgestellt, und bei einem zweiten Prostatapatienten zeigte sich eine röntgenologische Stabilisierung eines retroperitonealen Lymphknotens mit unverändertem PSA. Bei einem Patienten mit Prostatakrebs wurde eine partielle Reaktion, eine starke röntgenologische Reaktion der retroperitonealen Lymphknoten ohne PSA-Änderung festgestellt, und bei einem zweiten Prostatapatienten zeigte sich eine röntgenologische Stabilisierung eines retroperitonealen Lymphknotens mit unverändertem PSA. Bei einem Patienten mit Prostatakrebs wurde eine partielle Reaktion, eine starke röntgenologische Reaktion der retroperitonealen Lymphknoten ohne PSA-Änderung festgestellt, und bei einem zweiten Prostatapatienten zeigte sich eine röntgenologische Stabilisierung eines retroperitonealen Lymphknotens mit unverändertem PSA. Eine weitere vom Unternehmen gesponserte Studie am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center untersucht die zweimal wöchentliche Verabreichung für zwei Wochen alle drei Wochen. Diese Studie dosiert derzeit mit 1,65 mg/m2 und eine Proteasom-Hemmung liegt im Bereich von 74-78 %. Ein Prostatakrebspatient hatte eine signifikante Abnahme der PSA-Werte. Bisher wurden in keiner der Studien dosislimitierende Toxizitäten festgestellt, obwohl arzneimittelbedingte Toxizitäten Müdigkeit, Fieber, Übelkeit und Erbrechen, Anorexie, Durchfall und Thrombozytopenie umfassten. Das NCI sponsert drei Phase-I-Studien mit PS-341, das zweimal wöchentlich intravenös verabreicht wird (Tage 1 und 4). Eine Studie untersucht eine alle zwei Wochen erfolgende Verabreichung von PS-341 bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphom. Bei Patienten mit soliden Tumoren und lymphoproliferativen B-Zell-Erkrankungen wird ein Schema wöchentlich mal 4 alle sechs Wochen evaluiert. Eine dritte Studie wertet das gleiche Verabreichungsschema bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischen Syndromen und chronischer myeloischer Leukämie in der Blastenphase aus.14 Diese Versuche wurden alle kürzlich eröffnet. Basierend auf diesen Beobachtungen wird PS-341 einmal pro Woche für 4 Wochen mit einer Erholungsphase von 24 bis 72 Stunden vor der radikalen Prostatektomie verabreicht.

Wir schlagen vor, die In-vivo-Wirkung einer systemischen Behandlung mit PS-341 zu untersuchen, indem korrelative wissenschaftliche Marker zur Bewertung der Apoptose, zur Bewertung von Protease-Proteinzielen und Angiogenese-Markern verwendet werden. Wir erwarten keine perioperative Morbidität, wenn die Prostatektomie 24-72 Stunden nach der letzten Medikamentendosis durchgeführt wird. Eine verbleibende Arzneimittelaktivität kann sich vorübergehend auf die Wundheilung oder den operativen Blutverlust auswirken, aber diese Wirkung (falls vorhanden) sollte innerhalb eines kurzen Zeitraums verschwinden, während sich die Proteasomaktivität in allen normalen Geweben erholt. Langfristige Auswirkungen auf die vesiko-urethrale Anastomose oder die Wiederherstellung der Blasen- und Erektionsfunktionen sind nicht zu erwarten.

Gleichzeitig sollte die Entnahme der Prostata innerhalb von (höchstens) 72 Stunden nach der letzten Medikamentendosis es uns ermöglichen, mehrere Proteinmarker zu bewerten, während wir noch von der Proteasom-Hemmung beeinflusst sind, und die biologische Aktivität des Medikaments im Zielorgan zu dokumentieren.