PS-341 seguito dalla rimozione della prostata per quelli con cancro alla prostata

Nei modelli di tumore xenotrapianto murino e umano, la somministrazione settimanale di PS-341 è stata associata a una significativa attività antitumorale. Negli studi sui primati utilizzando un programma di due volte alla settimana per sei settimane, la dose più alta di PS-341 non associata a grave tossicità irreversibile è stata di 0,067 mg/kg/dose o 0,80 mg/m2/dose. La dose di PS-341 selezionata per questo studio, 1,6 mg/m2, e il regime posologico di un programma di trattamento di 4 settimane (PS-341 una volta alla settimana per quattro settimane nei giorni 1, 8, 15 e 22) è supportato da dati preclinici e dati raccolti negli studi di fase I completati condotti su tumori solidi avanzati e neoplasie ematologiche. Nello studio di fase I sull'aumento della dose condotto presso il M.D. Anderson Cancer Center, sponsorizzato da Millennium Pharmaceuticals, in pazienti con tumori solidi in cui PS-341 è stato somministrato una volta alla settimana per quattro settimane seguite da un periodo di riposo di 14 giorni (35- ciclo giornaliero), la MTD osservata è stata di 1,8 mg/m2.11,12 I LT sono stati osservati a 2,0 mg/m2 e comprendevano ipotensione, diarrea e affaticamento. Cinquantatre pazienti sono stati trattati in questo studio e hanno ricevuto un massimo di 15 cicli. Al livello di dose di 1,60 mg/m2, a questa dose è stata raggiunta l'inibizione del proteasoma 20S del 70%-75% e del sangue periferico. Una falsa risposta, una risposta radiografica maggiore dei linfonodi retroperitoneali senza variazione del PSA è stata osservata in un paziente con carcinoma della prostata e un secondo paziente della prostata ha avuto la stabilizzazione radiografica di un linfonodo retroperitoneale con un PSA invariato. Una risposta parziale, una risposta radiografica maggiore dei linfonodi retroperitoneali senza variazione del PSA è stata osservata in un paziente con carcinoma della prostata e un secondo paziente della prostata ha avuto la stabilizzazione radiografica di un linfonodo retroperitoneale con un PSA invariato. Una risposta parziale, una risposta radiografica maggiore dei linfonodi retroperitoneali senza variazione del PSA è stata osservata in un paziente con carcinoma della prostata e un secondo paziente della prostata ha avuto la stabilizzazione radiografica di un linfonodo retroperitoneale con un PSA invariato. Un'ulteriore sperimentazione sponsorizzata dall'azienda presso il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center sta valutando la somministrazione bisettimanale per due settimane ogni tre settimane. Questo studio sta attualmente dosando 1,65 mg/m2 e l'inibizione del proteasoma è compresa tra il 74 e il 78%. Un malato di cancro alla prostata ha avuto una significativa diminuzione dei livelli di PSA. Finora non sono state osservate tossicità dose-limitanti in nessuno degli studi, sebbene le tossicità associate al farmaco abbiano incluso affaticamento, febbre, nausea e vomito, anoressia, diarrea e trombocitopenia. L'NCI sta sponsorizzando tre studi di fase I su PS-341 somministrato per via endovenosa due volte alla settimana (giorni 1 e 4). Uno studio sta valutando una somministrazione a settimane alterne di PS-341 in pazienti con tumori solidi e linfoma non Hodgkin. Un programma settimanale di 4 volte ogni sei settimane è in corso di valutazione in pazienti con tumori solidi e disordini linfoproliferativi a cellule B. Un terzo studio sta valutando lo stesso schema di somministrazione in pazienti con leucemie mieloidi acute, sindromi mielodisplastiche e leucemia mieloide cronica in fase blastica.14 Questi processi sono stati tutti aperti di recente. Sulla base di queste osservazioni, PS-341 verrà somministrato una volta alla settimana per 4 settimane con un periodo di recupero di 24-72 ore prima della prostatectomia radicale.

Proponiamo di studiare l'effetto in vivo del trattamento sistemico con PS-341 facendo marcatori scientifici correlati che valutano l'apoptosi, la valutazione dei bersagli proteici della proteina, i marcatori dell'angiogenesi. Non prevediamo alcuna morbilità perioperatoria quando la prostatectomia viene eseguita 24-72 ore dopo l'ultima dose di farmaco. Un'attività residua del farmaco può avere un impatto transitorio sulla guarigione della ferita o sulla perdita ematica operativa, ma questo effetto (se presente) dovrebbe dissiparsi entro un breve periodo mentre l'attività del proteasoma si ripristina in tutti i tessuti normali. Non sono attesi effetti a lungo termine sull'anastomosi vescico-uretrale o sul recupero della vescica e delle funzioni erettili.

Allo stesso tempo, ottenere la prostata entro 72 ore (al massimo) dall'ultima dose di farmaco dovrebbe consentirci di valutare più marcatori proteici pur essendo ancora influenzati dall'inibizione del proteasoma e di documentare l'attività biologica del farmaco nell'organo bersaglio.