PS-341 gevolgd door verwijdering van prostaat voor mensen met prostaatkanker

In muriene en humane xenograft-tumormodellen werd wekelijkse toediening van PS-341 in verband gebracht met significante antitumoractiviteit. In studies bij primaten met een schema van tweemaal per week gedurende zes weken, was de hoogste PS-341-dosis die niet gepaard ging met ernstige onomkeerbare toxiciteit 0,067 mg/kg/dosis of 0,80 mg/m2/dosis. De voor dit onderzoek geselecteerde dosis PS-341, 1,6 mg/m2, en het doseringsschema van een behandelingsschema van 4 weken (PS-341 eenmaal per week gedurende vier weken op dag 1, 8, 15 en 22) wordt ondersteund door preklinische gegevens en gegevens verzameld in de voltooide Fase I-onderzoeken die zijn uitgevoerd bij gevorderde solide tumoren en hematologische maligniteiten. In de fase I-dosisescalatiestudie, uitgevoerd in het M.D. Anderson Cancer Center, dat wordt gesponsord door Millennium Pharmaceuticals, bij patiënten met solide tumoren waarbij PS-341 gedurende vier weken eenmaal per week werd toegediend, gevolgd door een rustperiode van 14 dagen (35- dagcyclus), was de waargenomen MTD 1,8 mg/m2.11,12 De LT's werden waargenomen bij 2,0 mg/m2 en omvatten hypotensie, diarree en vermoeidheid. Drieënvijftig patiënten werden in deze studie behandeld en kregen maximaal 15 cycli. Bij een dosisniveau van 1,60 mg/m2 werd bij deze dosis 70%-75% 20S-proteasoomremming en perifeer bloed bereikt. Eén valse respons, een belangrijke radiografische respons van retroperitoneale lymfeklieren zonder PSA-verandering werd opgemerkt bij een prostaatkankerpatiënt en een tweede prostaatpatiënt had radiografische stabilisatie van een retroperitoneale lymfeklier met een onveranderde PSA. Eén partiële respons, een belangrijke radiografische respons van retroperitoneale lymfeklieren zonder PSA-verandering, werd opgemerkt bij een patiënt met prostaatkanker en een tweede prostaatpatiënt had radiografische stabilisatie van een retroperitoneale lymfeklier met een onveranderde PSA. Eén partiële respons, een belangrijke radiografische respons van retroperitoneale lymfeklieren zonder PSA-verandering, werd opgemerkt bij een patiënt met prostaatkanker en een tweede prostaatpatiënt had radiografische stabilisatie van een retroperitoneale lymfeklier met een onveranderde PSA. Verdere door het bedrijf gesponsorde proef in het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center beoordeelt tweemaal per week toediening gedurende twee weken om de drie weken. In deze proef wordt momenteel gedoseerd op 1,65 mg/m2 en de remming van het proteasoom ligt tussen de 74 en 78%. Eén prostaatkankerpatiënt had een significante verlaging van de PSA-waarden. Er zijn tot nu toe in geen van de onderzoeken dosisbeperkende toxiciteiten waargenomen, hoewel geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten vermoeidheid, koorts, misselijkheid en braken, anorexia, diarree en trombocytopenie omvatten. Het NCI sponsort drie Fase I-onderzoeken van PS-341 die tweemaal per week intraveneus wordt toegediend (dag 1 en 4). In één proef wordt de toediening van PS-341 om de week beoordeeld bij patiënten met solide tumoren en non-Hodgkin-lymfoom. Bij patiënten met solide tumoren en B-cel lymfoproliferatieve aandoeningen wordt een schema van wekelijkse tijden van 4 om de zes weken geëvalueerd. Een derde studie evalueert hetzelfde toedieningsschema bij patiënten met acute myeloïde leukemieën, myelodysplastische syndromen en chronische myeloïde leukemie in de blastaire fase.14 Deze onderzoeken zijn allemaal onlangs geopend. Op basis van deze waarnemingen zal PS-341 eenmaal per week gedurende 4 weken worden toegediend met een herstelperiode van 24-72 uur voorafgaand aan radicale prostatectomie.

We stellen voor om het in vivo effect van systemische behandeling met PS-341 te bestuderen met correlatieve wetenschappelijke markers die apoptose beoordelen, evaluatie van protease-eiwitdoelen, angiogenese-markers. We verwachten geen peri-operatieve morbiditeit wanneer prostatectomie wordt uitgevoerd 24-72 uur na de laatste medicijndosis. Een resterende geneesmiddelactiviteit kan tijdelijk invloed hebben op wondgenezing of op operatief bloedverlies, maar dit effect (indien aanwezig) zou binnen korte tijd moeten verdwijnen terwijl de proteasoomactiviteit in alle normale weefsels herstelt. Langetermijneffecten op de vesico-urethrale anastomose of het herstel van blaas- en erectiele functies worden niet verwacht.

Tegelijkertijd zou het verkrijgen van de prostaat binnen (maximaal) 72 uur na de laatste medicijndosis ons in staat moeten stellen om meerdere eiwitmarkers te evalueren terwijl ze nog steeds worden beïnvloed door proteasoomremming en om de biologische activiteit van het medicijn in het doelorgaan te documenteren.