PS-341, a następnie usunięcie prostaty u osób z rakiem prostaty

W mysich i ludzkich modelach ksenoprzeszczepów nowotworów podawanie PS-341 co tydzień wiązało się ze znaczną aktywnością przeciwnowotworową. W badaniach na naczelnych stosując schemat dwa razy w tygodniu przez sześć tygodni, najwyższa dawka PS-341 niezwiązana z ciężką nieodwracalną toksycznością wynosiła 0,067 mg/kg/dawkę lub 0,80 mg/m2/dawkę. Dawka PS-341 wybrana do tego badania, 1,6 mg/m2, oraz schemat dawkowania 4-tygodniowego schematu leczenia (PS-341 raz w tygodniu przez cztery tygodnie w dniach 1, 8, 15 i 22) są poparte danymi przedklinicznymi oraz dane zebrane w zakończonych badaniach fazy I prowadzonych w zaawansowanych guzach litych i nowotworach hematologicznych. W badaniu Fazy I zwiększania dawki, przeprowadzonym w M.D. Anderson Cancer Center, sponsorowanym przez Millennium Pharmaceuticals, u pacjentów z guzami litymi, którym PS-341 podawano raz w tygodniu przez cztery tygodnie, po których następowała 14-dniowa przerwa (35- cyklu dobowego), zaobserwowana MTD wyniosła 1,8 mg/m2.11,12 LT obserwowano przy dawce 2,0 mg/m2 i obejmowały niedociśnienie, biegunkę i zmęczenie. W badaniu tym leczono 53 pacjentów, którzy otrzymali maksymalnie 15 cykli. Przy dawce na poziomie 1,60 mg/m2 uzyskano 70%-75% zahamowanie proteasomu 20S i krwi obwodowej przy tej dawce. U pacjenta z rakiem gruczołu krokowego odnotowano jedną odpowiedź fałszywą, dużą odpowiedź radiologiczną węzłów chłonnych zaotrzewnowych bez zmiany PSA, au drugiego pacjenta z gruczołem krokowym stwierdzono radiograficzną stabilizację węzła chłonnego zaotrzewnowego z niezmienionym PSA. U pacjenta z rakiem gruczołu krokowego odnotowano jedną odpowiedź częściową, większą odpowiedź radiologiczną węzłów chłonnych zaotrzewnowych bez zmiany PSA, au drugiego pacjenta z gruczołem krokowym stwierdzono radiologiczną stabilizację węzła chłonnego zaotrzewnowego z niezmienionym PSA. U pacjenta z rakiem gruczołu krokowego odnotowano jedną odpowiedź częściową, większą odpowiedź radiologiczną węzłów chłonnych zaotrzewnowych bez zmiany PSA, au drugiego pacjenta z gruczołem krokowym stwierdzono radiologiczną stabilizację węzła chłonnego zaotrzewnowego z niezmienionym PSA. Kolejne badanie sponsorowane przez firmę w Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ocenia podawanie dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie co trzy tygodnie. W tej próbie stosuje się obecnie dawkę 1,65 mg/m2, a hamowanie proteasomu mieści się w zakresie 74-78%. Jeden pacjent z rakiem prostaty miał znaczny spadek poziomu PSA. W żadnym z dotychczasowych badań nie odnotowano toksyczności ograniczającej dawkę, chociaż toksyczność związana z lekiem obejmowała zmęczenie, gorączkę, nudności i wymioty, anoreksję, biegunkę i trombocytopenię. NCI sponsoruje trzy badania fazy I PS-341 podawanego dożylnie dwa razy w tygodniu (dni 1 i 4). Jedno badanie ocenia podawanie PS-341 co drugi tydzień pacjentom z guzami litymi i chłoniakiem nieziarniczym. Schemat tygodniowy razy 4 co sześć tygodni jest oceniany u pacjentów z guzami litymi i zaburzeniami limfoproliferacyjnymi komórek B. Trzecie badanie ocenia ten sam schemat podawania u pacjentów z ostrą białaczką szpikową, zespołami mielodysplastycznymi i przewlekłą białaczką szpikową w fazie blastycznej.14 Wszystkie te próby zostały niedawno otwarte. W oparciu o te obserwacje PS-341 będzie podawany raz w tygodniu przez 4 tygodnie z 24-72 godzinnym okresem rekonwalescencji przed radykalną prostatektomią.

Proponujemy zbadanie efektu in vivo ogólnoustrojowego leczenia PS-341, wykonując korelacyjne markery naukowe oceniające apoptozę, ocenę docelowych białek proteazowych, markery angiogenezy. Nie przewidujemy żadnych powikłań okołooperacyjnych, gdy prostatektomię wykonuje się 24-72 godziny po ostatniej dawce leku. Resztkowa aktywność leku może przejściowo wpływać na gojenie się ran lub utratę krwi podczas operacji, ale efekt ten (jeśli występuje) powinien ustąpić w krótkim czasie, podczas gdy aktywność proteasomu powraca do zdrowia we wszystkich prawidłowych tkankach. Nie oczekuje się długoterminowego wpływu na zespolenie pęcherzowo-cewkowe lub przywrócenie funkcji pęcherza moczowego i erekcji.

Jednocześnie pobranie stercza w ciągu maksymalnie 72 godzin od ostatniej dawki leku powinno pozwolić na ocenę wielu markerów białkowych pod wpływem hamowania proteasomu oraz udokumentowanie aktywności biologicznej leku w narządzie docelowym.