成人HIV患者におけるアムドキソビルとジドブジンの併用の安全性、耐性、薬物動態および抗ウイルス研究

市場データによると、2008 年までに、最も一般的に処方される HIV-1 の初期治療レジメンは、ツルバダ® (FTC およびフマル酸テノホビル ジソプロキシル (TDF)) とサスティバ® (エファビレンツ (EFV)) で構成されることになります。 3 つの有効成分すべてを含む Atripla™ と呼ばれる新たに処方された薬剤が、現在、米国 FDA によって承認されています。 したがって、現在開発中の二次治療は、主に M184V/I (17%) とあまり一般的ではない K65R (0 ～ 5%) の結果として生じる突然変異に対する活性を提供し、理想的には二次治療中に発生する可能性のある突然変異を予防または効果的にする必要があります。ラインセラピー。

私たちのプログラムの目標は、HIV 感染症の治療において、耐性の発現が抑えられ、安全性プロファイルが改善された AZT/DAPD 共製剤を特定することです。 DAPD は M184V/I 株に対する感受性が高く、以前の抗レトロ ウイルス療法中に発生した可能性のあるチミジン アナログ変異 (TAM) に対して活性があります。 AZT は、疑似糖構造と AZT の塩基成分を含む 3'-アジド部分によって付与されると考えられている抗 K65R 活性を提供します。 したがって、DAPDの長期的な利点を制限する可能性のあるK65R変異の出現を防ぐために、AZTを組み込むことができる可能性があります.

ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤 (NRTI) は、活性な三リン酸を形成するために細胞内リン酸化を必要とするため、NRTI をさまざまな重要なキナーゼと組み合わせることが好ましいです。 チミジン キナーゼ 1 は、AZT のモノホスフェートへのリン酸化に重要な酵素です。 DAPD の活性代謝物である DXG の最初のリン酸化に関与する酵素は、グアノシンキナーゼです。 活性化ヒト末梢血単核 (PBM) 細胞を使用して実施されたヌクレオチド競合研究では、0.1 ～ 10 μM の濃度の DAPD および AZT を使用して、DXG-三リン酸形成の競合阻害がないことが示されました。

AZT の承認用量は 300 mg 1 日 2 回で、AZT は 300 mg 錠剤または 100 mg カプセルとして入手できます。 10 人の HIV 血清反応陽性の個人を対象とした以前の研究では、細胞の AZT-一リン酸、二リン酸、および三リン酸ヌクレオチドを、通常の用量と減量した用量 (1 日 3 回 100 mg と 1 日 2 回 300 mg) で比較したところ、血漿 AZT および細胞内 AZT 一リン酸 (AZT- MP) レベル (AZT-MP は毒性に関連している)、活性化された PBM 細胞または抗ウイルス活性の AZT-三リン酸 (AZT-TP) レベルに有意な変化はありません。 細胞内AZT-TPに対するAZT用量の影響に関するこれらの発見は、コンピューターシミュレーションによってサポートされています。 AZT-MP および AZT-TP の定常状態での最大予測細胞レベルは、シミュレートされた 3,000 人の個人に 200 mg の入札および 300 mg の入札を行った後、AZT-TP ヒストグラム間で高い重複 (> 85 %) を示しました。 200 および 300 mg の入札用量。 2 つの投与レジメンの AZT-MP ヒストグラム間の重複度が低い (< 8%) ことは、200 mg の 1 日 2 回の投与で毒性が少ない可能性があることを示唆しており、200 mg のジドブジンの 1 日 2 回の投与で300mgの入札用量で得られるAZT-TPレベルを損なうことなくAZT-MPレベル。

この 10 日間の原理証明、薬物動態研究は、K65R 変異の出現を防ぐ可能性のある AZT/DAPD 共製剤の開発をサポートするために、AZT の減量に関する重要な情報を提供します。