Studio sulla sicurezza, tolleranza, farmacocinetica e antivirale dell'amdoxovir in combinazione con zidovudina negli adulti con HIV

Entro il 2008, i dati di mercato suggeriscono che il regime di trattamento iniziale più comunemente prescritto per l'HIV-1 consisterà in Truvada® (FTC e tenofovir disoproxil fumarato (TDF)) e Sustiva® (efavirenz (EFV)). Un farmaco di nuova formulazione chiamato Atripla™ contenente tutti e tre i principi attivi è stato ora approvato dalla FDA degli Stati Uniti. Pertanto, i trattamenti di seconda linea attualmente in fase di sviluppo dovrebbero fornire attività contro le mutazioni risultanti, principalmente M184V/I (17%) e molto meno comunemente K65R (da 0 a 5%), e idealmente prevenire o essere efficaci contro le mutazioni che possono verificarsi durante la seconda terapia di linea.

L'obiettivo del nostro programma è identificare una co-formulazione AZT/DAPD con ridotto sviluppo di resistenza e un migliore profilo di sicurezza per il trattamento delle infezioni da HIV. DAPD ha aumentato la sensibilità ai ceppi M184V/I ed è attivo contro le mutazioni dell'analogo della timidina (TAM) che possono essersi verificate durante precedenti regimi antiretrovirali. L'AZT offre un'attività anti-K65R che si ritiene sia conferita dalla frazione 3'-azido contenente la struttura pseudo-zuccherina ei componenti basici dell'AZT. Pertanto, l'AZT potrebbe potenzialmente essere incorporato per prevenire l'emergere della mutazione K65R che potrebbe limitare il beneficio a lungo termine del DAPD.

Poiché gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) richiedono la fosforilazione intracellulare per formare i loro trifosfati attivi, è preferibile combinare gli NRTI con diverse chinasi critiche. La timidina chinasi-1 è l'enzima critico per la fosforilazione dell'AZT nei suoi monofosfati. L'enzima coinvolto nella fosforilazione iniziale del metabolita attivo di DAPD, DXG, è la guanosina chinasi. Gli studi sulla competizione nucleotidica condotti utilizzando cellule mononucleari di sangue periferico umano (PBM) attivate eseguiti con DAPD e AZT con concentrazioni comprese tra 0,1 e 10 µM non hanno dimostrato alcuna inibizione competitiva della formazione di DXG-trifosfato.

La dose approvata per l'AZT è di 300 mg bid e l'AZT è disponibile in compresse da 300 mg o capsule da 100 mg. Uno studio precedente su 10 individui sieropositivi per l'HIV che confrontava i nucleotidi cellulari di AZT-mono, di- e tri-fosfato a dosi normali e ridotte, 100 mg tid contro 300 mg bid, ha dimostrato una significativa diminuzione dell'AZT plasmatico e dell'AZT-monofosfato intracellulare (AZT-monofosfato intracellulare). MP), (AZT-MP è associato a tossicità), senza cambiamenti significativi nei livelli di AZT-trifosfato (AZT-TP) nelle cellule PBM attivate o attività antivirale. Questi risultati sull'effetto della dose di AZT sull'AZT-TP intracellulare sono supportati da simulazioni al computer. I livelli cellulari massimi previsti di AZT-MP e AZT-TP allo stato stazionario, dopo la somministrazione di 200 mg bid e 300 mg bid in 3.000 individui simulati, hanno dimostrato un'elevata sovrapposizione tra gli istogrammi AZT-TP (> 85 %), suggerendo un'efficacia simile per le dosi bid da 200 e 300 mg. Il basso grado di sovrapposizione tra gli istogrammi AZT-MP (< 8 %) per i due regimi posologici suggerisce che potrebbero esserci meno tossicità con la dose di 200 mg bid, supportando la nostra ipotesi che una dose di zidovudina di 200 mg bid potrebbe ridurre il Livelli di AZT-MP senza compromettere i livelli di AZT-TP che si otterrebbero con una dose bid di 300 mg.

Questo studio di farmacocinetica della durata di 10 giorni fornirà importanti informazioni sul dosaggio ridotto di AZT per supportare lo sviluppo di una co-formulazione AZT/DAPD che potrebbe prevenire l'insorgere di mutazioni K65R.