Sikkerhet, toleranse, farmakokinetisk og antiviral studie av Amdoxovir i kombinasjon med zidovudin hos voksne med HIV

Innen 2008 tyder markedsdata på at det mest foreskrevne initiale behandlingsregimet for HIV-1 vil bestå av Truvada® (FTC og tenofovirdisoproksilfumarat (TDF)) og Sustiva® (efavirenz (EFV)). Et nyformulert legemiddel kalt Atripla™ som inneholder alle tre aktive ingrediensene er nå godkjent av US FDA. Derfor bør andrelinjebehandlinger som for tiden er under utvikling gi aktivitet mot resulterende mutasjoner, primært M184V/I (17%) og mye sjeldnere K65R (0 til 5%), og ideelt sett forhindre eller være effektive mot mutasjoner som kan oppstå under andre linjeterapi.

Målet med programmet vårt er å identifisere en AZT/DAPD-ko-formulering med redusert resistensutvikling og en forbedret sikkerhetsprofil for behandling av HIV-infeksjoner. DAPD har økt følsomhet overfor M184V/I-stammer og er aktiv mot tymidinanalogmutasjoner (TAM) som kan ha oppstått under tidligere antiretrovirale regimer. AZT tilbyr anti-K65R-aktivitet som antas å være overført av 3'-azido-delen som inneholder pseudo-sukkerstruktur og basekomponenter av AZT. Derfor kan AZT potensielt inkorporeres for å forhindre fremveksten av K65R-mutasjonen som kan begrense den langsiktige fordelen med DAPD.

Siden nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTIer) krever intracellulær fosforylering for å danne deres aktive trifosfater, er det å foretrekke å kombinere NRTIer med forskjellige kritiske kinaser. Tymidinkinase-1 er det kritiske enzymet for fosforylering av AZT til dets monofosfater. Enzymet involvert i den innledende fosforyleringen av den aktive metabolitten til DAPD, DXG, er guanosinkinase. Nukleotidkonkurransestudier utført ved bruk av aktiverte humane perifere mononukleære blodceller (PBM) utført med DAPD og AZT med konsentrasjoner mellom 0,1-10 µM viste ingen konkurrerende hemming av DXG-trifosfatdannelse.

Den godkjente dosen for AZT er 300 mg to ganger daglig, og AZT er tilgjengelig som en 300 mg tablett eller 100 mg kapsel. En tidligere studie med 10 HIV-seropositive individer som sammenlignet cellulære AZT-mono-, di- og tri-fosfatnukleotider ved normale og reduserte doser, 100 mg tid versus 300 mg to ganger daglig, viste en signifikant reduksjon i plasma AZT og intracellulært AZT-monofosfat (AZT- MP) nivåer, (AZT-MP er assosiert med toksisitet), uten signifikante endringer i AZT-trifosfat (AZT-TP) nivåer i aktiverte PBM-celler eller antiviral aktivitet. Disse funnene om effekten av AZT-dose på intracellulær AZT-TP støttes av datasimuleringer. Maksimale predikerte cellulære nivåer av AZT-MP og AZT-TP ved steady-state, etter 200 mg to ganger daglig og 300 mg to ganger daglig i 3000 simulerte individer, viste en høy overlapping mellom AZT-TP histogrammene (> 85 %), noe som tyder på lignende effektivitet for 200 og 300 mg to ganger daglig. Den lave graden av overlapping mellom AZT-MP-histogrammene (< 8 %) for de to doseregimene, antyder at det kan være færre toksisiteter med 200 mg to ganger daglig, noe som støtter vår hypotese om at en zidovudindose på 200 mg to ganger daglig kan redusere AZT-MP-nivåer uten å kompromittere AZT-TP-nivåene som ville oppnås med en 300 mg to ganger daglig dose.

Denne 10-dagers, prinsippfaste, farmakokinetiske studien vil gi viktig informasjon om redusert AZT-dosering for å støtte utviklingen av en AZT/DAPD-ko-formulering som kan forhindre fremveksten av K65R-mutasjoner.