Sicherheit, Verträglichkeit, pharmakokinetische und antivirale Studie von Amdoxovir in Kombination mit Zidovudin bei Erwachsenen mit HIV

Bis 2008 deuten Marktdaten darauf hin, dass das am häufigsten verschriebene Erstbehandlungsschema für HIV-1 aus Truvada® (FTC und Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)) und Sustiva® (Efavirenz (EFV)) bestehen wird. Ein neu formuliertes Medikament namens Atripla™, das alle drei Wirkstoffe enthält, wurde jetzt von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Daher sollten Zweitlinienbehandlungen, die sich derzeit in der Entwicklung befinden, Aktivität gegen resultierende Mutationen bieten, hauptsächlich M184V/I (17 %) und viel seltener K65R (0 bis 5 %), und idealerweise Mutationen verhindern oder wirksam gegen Mutationen sein, die während der zweiten auftreten können Linientherapie.

Das Ziel unseres Programms ist es, eine AZT/DAPD-Co-Formulierung mit reduzierter Resistenzentwicklung und einem verbesserten Sicherheitsprofil für die Behandlung von HIV-Infektionen zu identifizieren. DAPD hat eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber M184V/I-Stämmen und ist aktiv gegen Thymidin-Analog-Mutationen (TAMs), die möglicherweise während früherer antiretroviraler Therapien aufgetreten sind. AZT bietet Anti-K65R-Aktivität, von der angenommen wird, dass sie durch die 3'-Azido-Einheit verliehen wird, die eine Pseudozuckerstruktur und Basenkomponenten von AZT enthält. Daher könnte AZT möglicherweise eingebaut werden, um das Auftreten der K65R-Mutation zu verhindern, die den langfristigen Nutzen von DAPD einschränken könnte.

Da nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) eine intrazelluläre Phosphorylierung benötigen, um ihre aktiven Triphosphate zu bilden, ist es bevorzugt, NRTIs mit verschiedenen kritischen Kinasen zu kombinieren. Thymidinkinase-1 ist das kritische Enzym für die Phosphorylierung von AZT zu seinen Monophosphaten. Das Enzym, das an der anfänglichen Phosphorylierung des aktiven Metaboliten von DAPD, DXG, beteiligt ist, ist Guanosinkinase. Mit DAPD und AZT in Konzentrationen zwischen 0,1-10 µM durchgeführte Nukleotid-Konkurrenz-Studien, die unter Verwendung von aktivierten menschlichen peripheren mononukleären Blutzellen (PBM) durchgeführt wurden, zeigten keine kompetitive Hemmung der DXG-Triphosphat-Bildung.

Die zugelassene Dosis für AZT beträgt 300 mg zweimal täglich, und AZT ist als 300-mg-Tablette oder 100-mg-Kapsel erhältlich. Eine frühere Studie an 10 HIV-seropositiven Personen, in der zelluläre AZT-Mono-, Di- und Triphosphatnukleotide bei normalen und reduzierten Dosen, 100 mg dreimal täglich versus 300 mg zweimal täglich, verglichen wurden, zeigte eine signifikante Abnahme von Plasma-AZT und intrazellulärem AZT-Monophosphat (AZT- MP)-Spiegel (AZT-MP ist mit Toxizität assoziiert), ohne signifikante Änderungen der AZT-Triphosphat (AZT-TP)-Spiegel in aktivierten PBM-Zellen oder der antiviralen Aktivität. Diese Erkenntnisse über die Wirkung der AZT-Dosis auf intrazelluläres AZT-TP werden durch Computersimulationen unterstützt. Die maximal vorhergesagten zellulären Spiegel von AZT-MP und AZT-TP im Steady-State nach einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich und 300 mg zweimal täglich bei 3.000 simulierten Personen zeigten eine hohe Überlappung zwischen den AZT-TP-Histogrammen (> 85 %), was auf ähnliche Wirksamkeiten für hindeutet die 200- und 300-mg-Dosen zweimal täglich. Der geringe Grad an Überlappung zwischen den AZT-MP-Histogrammen (< 8 %) für die beiden Dosierungsschemata legt nahe, dass es möglicherweise weniger Toxizitäten bei der Dosis von 200 mg zweimal täglich gibt, was unsere Hypothese stützt, dass eine Dosis von 200 mg Zidovudin zweimal täglich die Toxizität verringern könnte AZT-MP-Spiegel ohne Beeinträchtigung der AZT-TP-Spiegel, die mit einer Dosis von 300 mg zweimal täglich erhalten würden.

Diese 10-tägige pharmakokinetische Studie zum Nachweis des Prinzips wird wichtige Informationen über eine reduzierte AZT-Dosierung liefern, um die Entwicklung einer AZT/DAPD-Co-Formulierung zu unterstützen, die das Auftreten von K65R-Mutationen verhindern kann.