Sikkerhed, tolerance, farmakokinetisk og antiviral undersøgelse af amdoxovir i kombination med zidovudin hos voksne med hiv

Inden 2008 tyder markedsdata på, at det mest almindeligt ordinerede indledende behandlingsregime for HIV-1 vil bestå af Truvada® (FTC og tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)) og Sustiva® (efavirenz (EFV)). Et nyformuleret lægemiddel kaldet Atripla™, der indeholder alle tre aktive ingredienser, er nu blevet godkendt af det amerikanske FDA. Derfor bør andenlinjebehandlinger, der i øjeblikket er under udvikling, give aktivitet mod resulterende mutationer, primært M184V/I (17 %) og meget sjældnere K65R (0 til 5 %), og ideelt set forebygge eller være effektiv mod mutationer, der kan opstå under anden linjeterapi.

Målet med vores program er at identificere en AZT/DAPD co-formulering med reduceret resistensudvikling og en forbedret sikkerhedsprofil til behandling af HIV-infektioner. DAPD har øget følsomhed over for M184V/I-stammer og er aktiv mod thymidinanalogmutationer (TAM'er), der kan være opstået under tidligere antiretrovirale regimer. AZT tilbyder anti-K65R-aktivitet, som menes at være tildelt af den 3'-azido-del indeholdende pseudo-sukkerstruktur og basiskomponenter af AZT. Derfor kunne AZT potentielt inkorporeres for at forhindre fremkomsten af ​​K65R-mutationen, der kunne begrænse den langsigtede fordel ved DAPD.

Da nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er) kræver intracellulær phosphorylering for at danne deres aktive triphosphater, er det at foretrække at kombinere NRTI'er med forskellige kritiske kinaser. Thymidinkinase-1 er det kritiske enzym for phosphorylering af AZT til dets monophosphater. Enzymet involveret i den indledende phosphorylering af den aktive metabolit af DAPD, DXG, er guanosinkinase. Nukleotidkonkurrenceundersøgelser udført under anvendelse af aktiverede humane perifere mononukleære blodceller (PBM) udført med DAPD og AZT med koncentrationer mellem 0,1-10 µM viste ingen kompetitiv inhibering af DXG-triphosphatdannelse.

Den godkendte dosis for AZT er 300 mg to gange dagligt, og AZT er tilgængelig som en 300 mg tablet eller 100 mg kapsel. En tidligere undersøgelse i 10 HIV-seropositive individer, der sammenlignede cellulære AZT-mono-, di- og tri-phosphatnukleotider ved normale og reducerede doser, 100 mg tid versus 300 mg to gange dagligt, viste et signifikant fald i plasma AZT og intracellulært AZT-monophosphat (AZT- MP) niveauer, (AZT-MP er forbundet med toksicitet), uden signifikante ændringer i AZT-triphosphat (AZT-TP) niveauer i aktiverede PBM celler eller antiviral aktivitet. Disse resultater vedrørende effekten af ​​AZT-dosis på intracellulær AZT-TP understøttes af computersimuleringer. Maksimale forudsagte cellulære niveauer af AZT-MP og AZT-TP ved steady-state, efter 200 mg to gange dagligt og 300 mg to gange dagligt i 3.000 simulerede individer, viste et højt overlap mellem AZT-TP histogrammerne (> 85 %), hvilket tyder på lignende effektivitet for 200 og 300 mg to gange dagligt. Den lave grad af overlap mellem AZT-MP-histogrammerne (< 8 %) for de to dosisregimer tyder på, at der kan være færre toksiciteter med 200 mg to gange dagligt, hvilket understøtter vores hypotese om, at en zidovudin dosis på 200 mg to gange dagligt kunne reducere AZT-MP-niveauer uden at kompromittere de AZT-TP-niveauer, der ville blive opnået med en 300 mg to gange daglig dosis.

Denne 10-dages, principielle, farmakokinetiske undersøgelse vil give vigtig information om reduceret AZT-dosering for at understøtte udviklingen af ​​en AZT/DAPD-co-formulering, som kan forhindre fremkomsten af ​​K65R-mutationer.