Estudio de seguridad, tolerancia, farmacocinética y antiviral de amdoxovir en combinación con zidovudina en adultos con VIH

Para 2008, los datos del mercado sugieren que el régimen de tratamiento inicial prescrito con mayor frecuencia para el VIH-1 consistirá en Truvada® (FTC y tenofovir disoproxil fumarato (TDF)) y Sustiva® (efavirenz (EFV)). Un fármaco recientemente formulado llamado Atripla™ que contiene los tres ingredientes activos ahora ha sido aprobado por la FDA de EE. UU. Por lo tanto, los tratamientos de segunda línea que están actualmente en desarrollo deberían proporcionar actividad contra las mutaciones resultantes, principalmente M184V/I (17 %) y mucho menos comúnmente K65R (0 a 5 %), e idealmente prevenir o ser efectivos contra las mutaciones que pueden ocurrir durante la segunda línea. terapia de línea.

El objetivo de nuestro programa es identificar una formulación conjunta de AZT/DAPD con desarrollo de resistencia reducido y un perfil de seguridad mejorado para el tratamiento de infecciones por VIH. DAPD tiene una mayor sensibilidad a las cepas M184V/I y es activo contra las mutaciones de análogos de timidina (TAM) que pueden haber ocurrido durante los regímenes antirretrovirales anteriores. AZT ofrece actividad anti-K65R que se cree que es conferida por el resto 3'-azido que contiene la estructura de pseudoazúcar y los componentes básicos de AZT. Por lo tanto, AZT podría incorporarse potencialmente para prevenir la aparición de la mutación K65R que podría limitar el beneficio a largo plazo de DAPD.

Dado que los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTI) requieren la fosforilación intracelular para formar sus trifosfatos activos, es preferible combinar los NRTI con diferentes quinasas críticas. La timidina quinasa-1 es la enzima crítica para la fosforilación de AZT a sus monofosfatos. La enzima involucrada en la fosforilación inicial del metabolito activo de DAPD, DXG, es la guanosina quinasa. Los estudios de competencia de nucleótidos realizados con células mononucleares de sangre periférica humana (PBM) activadas realizadas con DAPD y AZT con concentraciones entre 0,1 y 10 µM no demostraron una inhibición competitiva de la formación de trifosfato de DXG.

La dosis aprobada de AZT es de 300 mg dos veces al día, y el AZT está disponible en tabletas de 300 mg o cápsulas de 100 mg. Un estudio previo en 10 individuos seropositivos al VIH que comparó los nucleótidos de AZT-mono, di- y trifosfato celular en dosis normales y reducidas, 100 mg tres veces al día versus 300 mg dos veces al día, demostró una disminución significativa en el AZT plasmático y el AZT-monofosfato intracelular (AZT- MP), (AZT-MP se asocia con toxicidad), sin cambios significativos en los niveles de AZT-trifosfato (AZT-TP) en células PBM activadas o actividad antiviral. Estos hallazgos sobre el efecto de la dosis de AZT en el AZT-TP intracelular están respaldados por simulaciones por computadora. Los niveles celulares máximos previstos de AZT-MP y AZT-TP en el estado estacionario, después de una dosis de 200 mg dos veces al día y 300 mg dos veces al día en 3000 individuos simulados, demostraron una gran superposición entre los histogramas de AZT-TP (> 85 %), lo que sugiere eficacias similares para las dosis bid de 200 y 300 mg. El bajo grado de superposición entre los histogramas de AZT-MP (< 8 %) para los dos regímenes de dosis sugiere que puede haber menos toxicidades con la dosis de 200 mg dos veces al día, lo que respalda nuestra hipótesis de que una dosis de zidovudina de 200 mg dos veces al día podría reducir la niveles de AZT-MP sin comprometer los niveles de AZT-TP que se obtendrían con una dosis bid de 300 mg.

Este estudio farmacocinético de prueba de principio de 10 días proporcionará información importante sobre la dosificación reducida de AZT para respaldar el desarrollo de una formulación conjunta de AZT/DAPD que puede prevenir la aparición de mutaciones K65R.