Az amdoxovir és a zidovudin kombináció biztonságossági, tolerancia-, farmakokinetikai és vírusellenes vizsgálata HIV-fertőzött felnőtteknél

2008-ra a piaci adatok arra utalnak, hogy a HIV-1 leggyakrabban előírt kezdeti kezelési rendje a Truvada® (FTC és tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)) és a Sustiva® (efavirenz (EFV)) lesz. Az amerikai FDA jóváhagyta az Atripla™ nevű, mindhárom hatóanyagot tartalmazó újonnan kifejlesztett gyógyszert. Ezért a jelenleg fejlesztés alatt álló második vonalbeli kezeléseknek hatásosnak kell lenniük az eredő mutációk, elsősorban az M184V/I (17%) és sokkal ritkábban a K65R (0-5%) ellen, és ideális esetben meg kell akadályozniuk vagy hatékonynak kell lenniük a második szakaszban előforduló mutációk ellen. vonalterápia.

Programunk célja egy csökkent rezisztencia-kifejlődésű és javított biztonsági profillal rendelkező AZT/DAPD koformuláció azonosítása a HIV-fertőzések kezelésében. A DAPD fokozott érzékenységgel rendelkezik az M184V/I törzsekkel szemben, és aktív a timidin-analóg mutációk (TAM) ellen, amelyek a korábbi antiretrovirális kezelések során fordulhattak elő. Az AZT anti-K65R aktivitást kínál, amelyet feltehetően az AZT pszeudocukrot tartalmazó 3'-azido-része és báziskomponensei biztosítanak. Ezért az AZT potenciálisan beépíthető a K65R mutáció kialakulásának megakadályozására, amely korlátozhatja a DAPD hosszú távú előnyeit.

Mivel a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) intracelluláris foszforilációt igényelnek aktív trifoszfátjaik képzéséhez, előnyösebb az NRTI-ket különböző kritikus kinázokkal kombinálni. A timidin-kináz-1 a kritikus enzim az AZT monofoszfátjaivá történő foszforilációjában. A DAPD aktív metabolitjának, a DXG-nek a kezdeti foszforilációjában részt vevő enzim a guanozin-kináz. A DAPD-vel és AZT-vel 0,1-10 µM közötti koncentrációjú aktivált humán perifériás vér mononukleáris (PBM) sejtekkel végzett nukleotid-kompetíciós vizsgálatok nem mutatták ki a DXG-trifoszfát képződés kompetitív gátlását.

Az AZT jóváhagyott adagja naponta kétszer 300 mg, és az AZT 300 mg-os tabletta vagy 100 mg-os kapszula formájában kapható. Egy korábbi, 10 HIV-szeropozitív egyénen végzett vizsgálat, amelyben a celluláris AZT-mono-, di- és trifoszfát-nukleotidokat hasonlították össze normál és csökkentett dózisokban, 100 mg tid versus 300 mg bid, a plazma AZT és az intracelluláris AZT-monofoszfát (AZT-) szignifikáns csökkenését mutatta ki. MP) szintek, (AZT-MP toxicitással jár), anélkül, hogy az aktivált PBM-sejtek AZT-trifoszfát (AZT-TP) szintjében vagy vírusellenes aktivitásban jelentős változás következne be. Ezeket az AZT dózis intracelluláris AZT-TP-re gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos megállapításokat számítógépes szimulációk támasztják alá. Az AZT-MP és az AZT-TP maximális előre jelzett sejtszintje egyensúlyi állapotban, napi kétszeri 200 mg-os és 300 mg-os adagolást követően 3000 szimulált egyénnél nagy átfedést mutatott az AZT-TP hisztogramjai között (>85%), ami hasonló hatásosságra utal. napi kétszeri 200 és 300 mg-os adagok. Az AZT-MP hisztogramok közötti alacsony átfedés (< 8%) a két adagolási séma esetében arra utal, hogy a napi kétszeri 200 mg-os adag esetén kevesebb toxicitás jelentkezhet, ami alátámasztja azt a hipotézisünket, hogy a zidovudin napi kétszeri 200 mg-os adagja csökkentheti a AZT-MP szinteket anélkül, hogy veszélyeztetné az AZT-TP szintet, amelyet napi 300 mg-os adaggal lehetne elérni.

Ez a 10 napos, az alapelveket igazoló, farmakokinetikai vizsgálat fontos információkkal szolgál a csökkentett AZT adagolással kapcsolatban, hogy támogassa az AZT/DAPD koformuláció kifejlesztését, amely megakadályozhatja a K65R mutációk kialakulását.