Estudo de Segurança, Tolerância, Farmacocinética e Antiviral de Amdoxovir em Combinação com Zidovudina em Adultos com HIV

Até 2008, os dados de mercado sugerem que o regime de tratamento inicial mais comumente prescrito para o HIV-1 consistirá em Truvada® (FTC e tenofovir disoproxil fumarato (TDF)) e Sustiva® (efavirenz (EFV)). Um medicamento recém-formulado chamado Atripla™ contendo todos os três ingredientes ativos foi agora aprovado pelo FDA dos EUA. Portanto, os tratamentos de segunda linha que estão atualmente em desenvolvimento devem fornecer atividade contra mutações resultantes, principalmente M184V/I (17%) e muito menos comumente K65R (0 a 5%), e idealmente prevenir ou ser eficaz contra mutações que podem ocorrer durante a segunda terapia de linha.

O objetivo do nosso programa é identificar uma co-formulação AZT/DAPD com desenvolvimento de resistência reduzido e um perfil de segurança aprimorado para o tratamento de infecções por HIV. DAPD tem sensibilidade aumentada para cepas M184V/I e é ativo contra mutações de análogos de timidina (TAMs) que podem ter ocorrido durante regimes antirretrovirais anteriores. O AZT oferece atividade anti-K65R que se acredita ser conferida pela porção 3'-azido contendo estrutura de pseudo-açúcar e componentes básicos do AZT. Assim, o AZT poderia potencialmente ser incorporado para prevenir o surgimento da mutação K65R que poderia limitar o benefício a longo prazo da DAPD.

Como os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (NRTIs) requerem fosforilação intracelular para formar seus trifosfatos ativos, é preferível combinar NRTIs com diferentes quinases críticas. A timidina quinase-1 é a enzima crítica para a fosforilação do AZT em seus monofosfatos. A enzima envolvida na fosforilação inicial do metabólito ativo da DAPD, DXG, é a guanosina quinase. Estudos de competição de nucleotídeos conduzidos usando células mononucleares de sangue periférico humano (PBM) ativadas realizadas com DAPD e AZT com concentrações entre 0,1-10 µM não demonstraram nenhuma inibição competitiva da formação de DXG-trifosfato.

A dose aprovada para o AZT é de 300 mg bid, e o AZT está disponível em comprimidos de 300 mg ou cápsulas de 100 mg. Um estudo anterior em 10 indivíduos HIV soropositivos comparando os nucleotídeos mono, di e trifosfato de AZT celular em doses normais e reduzidas, 100 mg três vezes ao dia versus 300 mg duas vezes ao dia, demonstrou uma diminuição significativa no AZT plasmático e no AZT-monofosfato intracelular (AZT- MP), (AZT-MP está associado a toxicidade), sem alterações significativas nos níveis de AZT-trifosfato (AZT-TP) em células PBM ativadas ou atividade antiviral. Estas descobertas sobre o efeito da dose de AZT no AZT-TP intracelular são apoiadas por simulações de computador. Os níveis celulares máximos previstos de AZT-MP e AZT-TP no estado estacionário, após dosagem de 200 mg bid e 300 mg bid em 3.000 indivíduos simulados demonstraram uma alta sobreposição entre os histogramas de AZT-TP (> 85%), sugerindo eficácias semelhantes para as doses bid de 200 e 300 mg. O baixo grau de sobreposição entre os histogramas de AZT-MP (< 8%) para os dois regimes posológicos sugere que pode haver menos toxicidades com a dose de 200 mg duas vezes por dia, apoiando a nossa hipótese de que uma dose de zidovudina de 200 mg duas vezes poderia reduzir a níveis de AZT-MP sem comprometer os níveis de AZT-TP que seriam obtidos com uma dose de 300 mg bid.

Este estudo farmacocinético de prova de princípio de 10 dias fornecerá informações importantes sobre a dosagem reduzida de AZT para apoiar o desenvolvimento de uma coformulação AZT/DAPD que pode prevenir o surgimento de mutações K65R.