Amdoksoviirin turvallisuus-, sietokyky-, farmakokineettinen ja antiviraalinen tutkimus yhdessä tsidovudiinin kanssa aikuisilla, joilla on HIV

Vuoteen 2008 mennessä markkinatiedot viittaavat siihen, että HIV-1:n yleisimmin määrätty alkuhoito-ohjelma koostuu Truvadasta® (FTC ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF)) ja Sustivasta® (efavirentsi (EFV)). USA:n FDA on nyt hyväksynyt äskettäin formuloidun lääkkeen nimeltä Atripla™, joka sisältää kaikki kolme vaikuttavaa ainetta. Siksi tällä hetkellä kehitteillä olevien toisen linjan hoitojen tulisi tarjota aktiivisuutta tuloksena syntyneitä mutaatioita vastaan, ensisijaisesti M184V/I (17 %) ja paljon harvemmin K65R (0–5 %), ja ihannetapauksessa ehkäisivät mutaatioita tai ovat tehokkaita niitä vastaan, joita saattaa ilmetä toisen vaiheen aikana. linjaterapiaa.

Ohjelmamme tavoitteena on tunnistaa AZT/DAPD-yhdistelmävalmiste, jolla on vähentynyt resistenssin kehittyminen ja parannettu turvallisuusprofiili HIV-infektioiden hoidossa. DAPD:llä on lisääntynyt herkkyys M184V/I-kannoille ja se on aktiivinen tymidiinianalogimutaatioita (TAM) vastaan, joita on saattanut esiintyä aikaisempien antiretroviraalisten hoito-ohjelmien aikana. AZT tarjoaa anti-K65R-aktiivisuuden, jonka uskotaan tuottavan 3'-atsido-osan, joka sisältää pseudosokerirakenteen ja AZT:n peruskomponentit. Siksi AZT voitaisiin mahdollisesti sisällyttää estämään K65R-mutaation ilmaantumista, mikä voisi rajoittaa DAPD:n pitkän aikavälin hyötyä.

Koska nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjät (NRTI:t) vaativat solunsisäistä fosforylaatiota aktiivisten trifosfaattiensa muodostamiseksi, on edullista yhdistää NRTI:t erilaisten kriittisten kinaasien kanssa. Tymidiinikinaasi-1 on kriittinen entsyymi AZT:n fosforyloinnissa sen monofosfaateiksi. Entsyymi, joka osallistuu DAPD:n aktiivisen metaboliitin, DXG:n, alkufosforylaatioon, on guanosiinikinaasi. Nukleotidikilpailututkimukset, jotka suoritettiin käyttämällä aktivoituja ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisia (PBM) soluja, jotka suoritettiin DAPD:llä ja AZT:llä konsentraatioilla välillä 0,1-10 uM, eivät osoittaneet kilpailevaa DXG-trifosfaatin muodostumisen estoa.

AZT:n hyväksytty annos on 300 mg bid, ja AZT:tä on saatavana 300 mg:n tabletteina tai 100 mg:n kapseleina. Aikaisempi tutkimus 10 HIV-seropositiivisella yksilöllä, jossa verrattiin solujen AZT-mono-, di- ja tri-fosfaattinukleotideja normaaleina ja pienemmillä annoksilla, 100 mg tid vs. 300 mg bid, osoitti plasman AZT:n ja solunsisäisen AZT-monofosfaatin (AZT-) merkittävän laskun. MP) tasot (AZT-MP liittyy myrkyllisyyteen) ilman merkittäviä muutoksia aktivoitujen PBM-solujen AZT-trifosfaatin (AZT-TP) tasoissa tai antiviraalisessa aktiivisuudessa. Näitä havaintoja AZT-annoksen vaikutuksesta intrasellulaariseen AZT-TP:hen tukevat tietokonesimulaatiot. AZT-MP:n ja AZT-TP:n ennustetut maksimitasot soluissa vakaassa tilassa 200 mg kahdesti ja 300 mg kahdesti kahdesti 3 000 yksilölle osoittivat suuren päällekkäisyyden AZT-TP:n histogrammien välillä (> 85 %), mikä viittaa samanlaiseen tehokkuuteen 200 ja 300 mg bid annokset. AZT-MP-histogrammien vähäinen päällekkäisyys (< 8 %) näissä kahdessa annostusohjelmassa viittaa siihen, että 200 mg:n kahdesti vuorokaudessa annettavalla annoksella saattaa olla vähemmän toksisuutta, mikä tukee hypoteesiamme, jonka mukaan tsidovudiiniannos 200 mg kahdesti kahdesti voi vähentää AZT-MP-tasot vaarantamatta AZT-TP-tasoja, jotka saavutettaisiin 300 mg:n bid-annoksella.

Tämä 10 päivää kestävä, periaatteellinen farmakokineettinen tutkimus antaa tärkeää tietoa AZT:n alentumisesta AZT/DAPD-yhdistelmävalmisteen kehittämisen tukemiseksi, mikä voi estää K65R-mutaatioiden syntymisen.