HIV에 걸린 성인에서 지도부딘과 암독소비르 병용의 안전성, 내성, 약동학 및 항바이러스 연구

2008년까지 시장 데이터에 따르면 HIV-1에 대해 가장 일반적으로 처방되는 초기 치료 요법은 Truvada®(FTC 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF)) 및 Sustiva®(efavirenz(EFV))로 구성될 것입니다. 세 가지 활성 성분을 모두 포함하는 Atripla™라는 새로 제조된 약물이 이제 미국 FDA의 승인을 받았습니다. 따라서 현재 개발 중인 2차 치료제는 결과적인 돌연변이, 주로 M184V/I(17%) 및 훨씬 덜 일반적인 K65R(0~5%)에 대한 활성을 제공해야 하며, 이상적으로는 2차 중에 발생할 수 있는 돌연변이를 예방하거나 이에 대해 효과적이어야 합니다. 라인 테라피.

우리 프로그램의 목표는 HIV 감염 치료를 위해 내성 발생이 감소하고 안전성 프로파일이 개선된 AZT/DAPD 복합 제제를 식별하는 것입니다. DAPD는 M184V/I 변종에 대한 민감도가 증가했으며 이전 항레트로바이러스 요법 중에 발생할 수 있는 티미딘 유사체 돌연변이(TAM)에 대해 활성입니다. AZT는 유사-당 구조 및 AZT의 기본 구성 요소를 포함하는 3'-아지도 모이어티에 의해 부여되는 것으로 여겨지는 항-K65R 활성을 제공합니다. 따라서 AZT는 잠재적으로 DAPD의 장기적인 이점을 제한할 수 있는 K65R 돌연변이의 출현을 방지하기 위해 통합될 수 있습니다.

뉴클레오시드 역전사 효소 억제제(NRTI)는 활성 삼인산을 형성하기 위해 세포 내 인산화를 필요로 하기 때문에 NRTI를 다른 중요한 키나아제와 결합하는 것이 바람직합니다. 티미딘 키나아제-1은 AZT의 모노포스페이트로의 인산화에 중요한 효소입니다. DAPD의 활성 대사체인 DXG의 초기 인산화에 관여하는 효소는 구아노신 키나아제입니다. 0.1-10 μM 농도의 DAPD 및 AZT로 수행된 활성화된 인간 말초 혈액 단핵(PBM) 세포를 사용하여 수행된 뉴클레오티드 경쟁 연구는 DXG-삼인산 형성의 경쟁적 억제가 없음을 보여주었습니다.

AZT의 승인된 용량은 300mg bid이며 AZT는 300mg 정제 또는 100mg 캡슐로 제공됩니다. 10명의 HIV 혈청 반응 양성 개체에 대한 이전 연구에서 정상 및 감소된 용량(100mg tid 대 300mg bid)에서 세포질 AZT-모노, 디- 및 트리-포스페이트 뉴클레오티드를 비교하여 혈장 AZT 및 세포내 AZT-모노포스페이트(AZT- MP) 수준, (AZT-MP는 독성과 관련됨), 활성화된 PBM 세포 또는 항바이러스 활성에서 AZT-삼인산(AZT-TP) 수준의 유의한 변화 없이. 세포내 AZT-TP에 대한 AZT 용량의 영향에 대한 이러한 결과는 컴퓨터 시뮬레이션에 의해 뒷받침됩니다. 3,000명의 모의 개인에서 200 mg bid 및 300 mg bid 투약 후 정상 상태에서 AZT-MP 및 AZT-TP의 최대 예측 세포 수준은 AZT-TP 히스토그램 사이에 높은 중첩(> 85%)을 나타내어 다음에 대한 유사한 효능을 시사합니다. 200 및 300 mg 입찰 용량. 두 용량 요법에 대한 AZT-MP 히스토그램 사이의 낮은 중첩 정도(< 8%)는 200mg bid 용량에서 독성이 더 적을 수 있음을 시사하며, 이는 200mg bid의 지도부딘 용량이 부작용을 줄일 수 있다는 우리의 가설을 뒷받침합니다. 300 mg bid 용량으로 얻을 수 있는 AZT-TP 수준을 손상시키지 않는 AZT-MP 수준.

이 10일간의 원칙 증명, 약동학 연구는 K65R 돌연변이의 출현을 예방할 수 있는 AZT/DAPD 복합 제제의 개발을 지원하기 위해 감소된 AZT 투여량에 대한 중요한 정보를 제공할 것입니다.