Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a antivirotiky amdoxoviru v kombinaci se zidovudinem u dospělých s HIV

Do roku 2008 tržní údaje naznačují, že nejčastěji předepisovaný počáteční léčebný režim pro HIV-1 se bude skládat z Truvada® (FTC a tenofovir disoproxil fumarát (TDF)) a Sustiva® (efavirenz (EFV)). Nově formulovaný lék s názvem Atripla™ obsahující všechny tři účinné látky byl nyní schválen americkou FDA. Léčba druhé linie, která je v současné době ve vývoji, by proto měla poskytovat aktivitu proti výsledným mutacím, primárně M184V/I (17 %) a mnohem méně často K65R (0 až 5 %), a v ideálním případě by měla předcházet mutacím, které se mohou vyskytnout během druhé fáze, nebo být proti nim účinné. liniová terapie.

Cílem našeho programu je identifikovat koformulaci AZT/DAPD se sníženým vývojem rezistence a zlepšeným bezpečnostním profilem pro léčbu infekcí HIV. DAPD má zvýšenou citlivost na kmeny M184V/I a je aktivní proti thymidinovým analogovým mutacím (TAM), které se mohly vyskytnout během předchozích antiretrovirových režimů. AZT nabízí anti-K65R aktivitu, o které se předpokládá, že je způsobena 3'-azido skupinou obsahující pseudocukernou strukturu a základní složky AZT. AZT by tedy mohl být potenciálně začleněn, aby se zabránilo vzniku mutace K65R, která by mohla omezit dlouhodobý přínos DAPD.

Protože nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) vyžadují k vytvoření svých aktivních trifosfátů intracelulární fosforylaci, je výhodné kombinovat NRTI s různými kritickými kinázami. Thymidinkináza-1 je kritickým enzymem pro fosforylaci AZT na jeho monofosfáty. Enzym zapojený do počáteční fosforylace aktivního metabolitu DAPD, DXG, je guanosinkináza. Nukleotidové kompetiční studie prováděné s použitím aktivovaných lidských mononukleárních buněk periferní krve (PBM) provedené s DAPD a AZT s koncentracemi mezi 0,1-10 uM neprokázaly žádnou kompetitivní inhibici tvorby DXG-trifosfátu.

Schválená dávka pro AZT je 300 mg dvakrát denně a AZT je dostupný jako 300 mg tableta nebo 100 mg tobolka. Předchozí studie u 10 HIV séropozitivních jedinců srovnávající buněčné AZT-mono, di- a trifosfátové nukleotidy v normálních a snížených dávkách, 100 mg třikrát denně oproti 300 mg dvakrát denně, prokázala významný pokles plazmatického AZT a intracelulárního AZT-monofosfátu (AZT- MP) hladiny (AZT-MP je spojen s toxicitou), bez významných změn hladin AZT-trifosfátu (AZT-TP) v aktivovaných PBM buňkách nebo antivirové aktivity. Tato zjištění o účinku dávky AZT na intracelulární AZT-TP jsou podpořena počítačovými simulacemi. Maximální předpokládané buněčné hladiny AZT-MP a AZT-TP v ustáleném stavu po podání 200 mg dvakrát denně a 300 mg dvakrát denně u 3 000 simulovaných jedinců prokázaly vysoké překrytí mezi histogramy AZT-TP (> 85 %), což naznačuje podobnou účinnost pro dávky 200 a 300 mg dvakrát denně. Nízký stupeň překrývání mezi histogramy AZT-MP (< 8 %) pro dva dávkové režimy naznačuje, že u dávky 200 mg dvakrát denně může být méně toxicit, což podporuje naši hypotézu, že dávka zidovudinu 200 mg dvakrát denně by mohla snížit Hladiny AZT-MP bez snížení hladin AZT-TP, kterých by bylo dosaženo s dávkou 300 mg dvakrát denně.

Tato 10denní farmakokinetická studie, která je důkazem principu, poskytne důležité informace o sníženém dávkování AZT na podporu vývoje společné formulace AZT/DAPD, která může zabránit vzniku mutací K65R.