Veiligheids-, tolerantie-, farmacokinetische en antivirale studie van amdoxovir in combinatie met zidovudine bij volwassenen met hiv

Uit marktgegevens blijkt dat tegen 2008 het meest voorgeschreven initiële behandelingsregime voor HIV-1 zal bestaan ​​uit Truvada® (FTC en tenofovirdisoproxilfumaraat (TDF)) en Sustiva® (efavirenz (EFV)). Een nieuw geformuleerd medicijn, Atripla™ genaamd, dat alle drie de actieve ingrediënten bevat, is nu goedgekeurd door de Amerikaanse FDA. Daarom zouden tweedelijnsbehandelingen die momenteel in ontwikkeling zijn werkzaam moeten zijn tegen resulterende mutaties, voornamelijk M184V/I (17%) en veel minder vaak K65R (0 tot 5%), en idealiter mutaties voorkomen of effectief zijn tegen mutaties die kunnen optreden tijdens tweedelijnsbehandelingen. lijn therapie.

Het doel van ons programma is het identificeren van een AZT/DAPD co-formulering met verminderde ontwikkeling van resistentie en een verbeterd veiligheidsprofiel voor de behandeling van hiv-infecties. DAPD heeft een verhoogde gevoeligheid voor M184V/I-stammen en is actief tegen thymidine-analoogmutaties (TAM's) die mogelijk zijn opgetreden tijdens eerdere antiretrovirale regimes. AZT biedt anti-K65R-activiteit waarvan wordt aangenomen dat deze wordt verleend door de 3'-azidogroep die de pseudo-suikerstructuur en basiscomponenten van AZT bevat. Daarom zou AZT mogelijk kunnen worden opgenomen om de opkomst van de K65R-mutatie te voorkomen die het langetermijnvoordeel van DAPD zou kunnen beperken.

Aangezien nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's) intracellulaire fosforylering nodig hebben om hun actieve trifosfaten te vormen, verdient het de voorkeur om NRTI's te combineren met verschillende kritische kinasen. Thymidinekinase-1 is het cruciale enzym voor de fosforylering van AZT tot zijn monofosfaten. Het enzym dat betrokken is bij de initiële fosforylering van de actieve metaboliet van DAPD, DXG, is guanosinekinase. Nucleotidecompetitiestudies uitgevoerd met behulp van geactiveerde humane perifere mononucleaire bloedcellen (PBM) uitgevoerd met DAPD en AZT met concentraties tussen 0,1-10 µM toonden geen competitieve remming van de vorming van DXG-trifosfaat aan.

De goedgekeurde dosis voor AZT is 300 mg tweemaal daags en AZT is verkrijgbaar als tablet van 300 mg of capsule van 100 mg. Een eerder onderzoek bij 10 hiv-seropositieve personen, waarin cellulaire AZT-mono-, di- en trifosfaatnucleotiden werden vergeleken bij normale en verlaagde doses, 100 mg driemaal daags versus 300 mg tweemaal daags, toonde een significante afname van plasma-AZT en intracellulair AZT-monofosfaat (AZT- MP) niveaus, (AZT-MP wordt geassocieerd met toxiciteit), zonder significante veranderingen in AZT-trifosfaat (AZT-TP) niveaus in geactiveerde PBM-cellen of antivirale activiteit. Deze bevindingen over het effect van de AZT-dosis op intracellulair AZT-TP worden ondersteund door computersimulaties. De maximaal voorspelde cellulaire niveaus van AZT-MP en AZT-TP bij steady-state, na een dosering van 200 mg tweemaal daags en 300 mg tweemaal daags bij 3.000 gesimuleerde personen vertoonden een hoge overlap tussen de AZT-TP-histogrammen (> 85 %), wat wijst op vergelijkbare werkzaamheid voor de doses van 200 en 300 mg bid. De geringe mate van overlap tussen de AZT-MP-histogrammen (< 8%) voor de twee doseringsregimes suggereert dat er mogelijk minder toxiciteit is bij de dosering van 200 mg tweemaal daags, wat onze hypothese ondersteunt dat een dosis zidovudine van 200 mg tweemaal daags de AZT-MP-spiegels zonder afbreuk te doen aan de AZT-TP-spiegels die zouden worden verkregen met een biddosis van 300 mg.

Deze 10 dagen durende, proof of principle, farmacokinetische studie zal belangrijke informatie verschaffen over verminderde AZT-dosering ter ondersteuning van de ontwikkeling van een AZT/DAPD-coformulering die het ontstaan ​​van K65R-mutaties kan voorkomen.