Badanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i działania przeciwwirusowego amdoksowiru w skojarzeniu z zydowudyną u dorosłych z HIV

Dane rynkowe sugerują, że do 2008 r. najczęściej przepisywanym schematem leczenia początkowego HIV-1 będzie Truvada® (FTC i fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF)) oraz Sustiva® (efawirenz (EFV)). Nowo opracowany lek o nazwie Atripla™, zawierający wszystkie trzy składniki aktywne, został właśnie zatwierdzony przez amerykańską FDA. Dlatego obecnie opracowywane leczenie drugiego rzutu powinno zapewniać aktywność przeciwko powstającym mutacjom, głównie M184V/I (17%) i dużo rzadziej K65R (0 do 5%), a najlepiej zapobiegać lub być skutecznym przeciw mutacjom, które mogą wystąpić podczas drugiego rzutu. terapia liniowa.

Celem naszego programu jest zidentyfikowanie preparatu AZT/DAPD o zmniejszonym rozwoju oporności i ulepszonym profilu bezpieczeństwa w leczeniu zakażeń HIV. DAPD ma zwiększoną wrażliwość na szczepy M184V/I i jest aktywny wobec mutacji analogów tymidyny (TAM), które mogły wystąpić podczas poprzednich schematów leczenia przeciwretrowirusowego. AZT wykazuje działanie anty-K65R, które, jak się uważa, jest nadawane przez ugrupowanie 3'-azydowe zawierające strukturę pseudocukrową i podstawowe składniki AZT. W związku z tym AZT można potencjalnie włączyć, aby zapobiec pojawieniu się mutacji K65R, która mogłaby ograniczyć długoterminowe korzyści z DAPD.

Ponieważ nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI) wymagają wewnątrzkomórkowej fosforylacji w celu wytworzenia ich aktywnych trifosforanów, korzystne jest łączenie NRTI z różnymi krytycznymi kinazami. Kinaza tymidynowa-1 jest kluczowym enzymem dla fosforylacji AZT do jej monofosforanów. Enzymem biorącym udział w początkowej fosforylacji aktywnego metabolitu DAPD, DXG, jest kinaza guanozynowa. Badania współzawodnictwa nukleotydów przeprowadzone przy użyciu aktywowanych ludzkich jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBM) z DAPD i AZT w stężeniach między 0,1-10 µM nie wykazały żadnego konkurencyjnego hamowania tworzenia trójfosforanu DXG.

Zatwierdzona dawka AZT to 300 mg dwa razy dziennie, a AZT jest dostępny w postaci tabletki 300 mg lub kapsułki 100 mg. Poprzednie badanie z udziałem 10 seropozytywnych osób zakażonych wirusem HIV, porównujące komórkowe nukleotydy AZT-mono, di- i tri-fosforanowe w normalnych i zmniejszonych dawkach, 100 mg trzy razy na dobę w porównaniu z 300 mg dwa razy na dobę, wykazało znaczny spadek AZT w osoczu i wewnątrzkomórkowego monofosforanu AZT (AZT- MP), (AZT-MP jest związany z toksycznością), bez istotnych zmian w poziomach AZT-trifosforanu (AZT-TP) w aktywowanych komórkach PBM lub aktywności przeciwwirusowej. Te odkrycia dotyczące wpływu dawki AZT na wewnątrzkomórkowy AZT-TP są poparte symulacjami komputerowymi. Maksymalne przewidywane komórkowe poziomy AZT-MP i AZT-TP w stanie stacjonarnym, po podaniu dawki 200 mg dwa razy na dobę i 300 mg dwa razy na dobę u 3000 symulowanych osobników wykazały duże nakładanie się histogramów AZT-TP (> 85 %), co sugeruje podobną skuteczność dawki 200 i 300 mg dwa razy na dobę. Niski stopień nakładania się histogramów AZT-MP (< 8%) dla dwóch schematów dawkowania sugeruje, że przy dawce 200 mg dwa razy na dobę może wystąpić mniej toksyczności, co potwierdza naszą hipotezę, że dawka zydowudyny wynosząca 200 mg dwa razy na dobę może zmniejszyć poziomy AZT-MP bez pogarszania poziomów AZT-TP, które można by uzyskać przy dawce 300 mg dwa razy na dobę.

To 10-dniowe, potwierdzające zasadę badanie farmakokinetyczne dostarczy ważnych informacji na temat zmniejszonego dawkowania AZT w celu wsparcia opracowania wspólnego preparatu AZT/DAPD, który może zapobiegać pojawianiu się mutacji K65R.