Исследование безопасности, переносимости, фармакокинетики и противовирусного действия амдоксовира в комбинации с зидовудином у взрослых с ВИЧ

Согласно рыночным данным, к 2008 г. наиболее часто назначаемая начальная схема лечения ВИЧ-1 будет состоять из Truvada® (FTC и тенофовира дизопроксилфумарат (TDF)) и Sustiva® (эфавиренц (EFV)). Новое лекарство под названием Atripla™, содержащее все три активных ингредиента, одобрено FDA США. Таким образом, препараты второй линии, которые в настоящее время разрабатываются, должны обеспечивать активность против результирующих мутаций, в первую очередь M184V/I (17%) и гораздо реже K65R (от 0 до 5%), и в идеале предотвращать или быть эффективными против мутаций, которые могут возникнуть во время второго периода. линейная терапия.

Целью нашей программы является определение совместной формы AZT/DAPD со сниженным развитием резистентности и улучшенным профилем безопасности для лечения ВИЧ-инфекции. DAPD обладает повышенной чувствительностью к штаммам M184V/I и активен в отношении мутаций аналога тимидина (ТАМ), которые могли возникнуть во время предыдущих антиретровирусных схем. AZT обладает анти-K65R-активностью, которая, как считается, обеспечивается 3'-азидной частью, содержащей псевдосахарную структуру, и основными компонентами AZT. Следовательно, AZT потенциально может быть включен для предотвращения появления мутации K65R, которая может ограничить долгосрочную пользу от DAPD.

Поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) требуют внутриклеточного фосфорилирования для образования своих активных трифосфатов, предпочтительно комбинировать НИОТ с различными критическими киназами. Тимидинкиназа-1 является критическим ферментом для фосфорилирования АЗТ до его монофосфатов. Фермент, участвующий в начальном фосфорилировании активного метаболита DAPD, DXG, представляет собой гуанозинкиназу. Исследования конкуренции нуклеотидов, проведенные с использованием активированных мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBM) с DAPD и AZT в концентрациях от 0,1 до 10 мкМ, не показали конкурентного ингибирования образования DXG-трифосфата.

Утвержденная доза AZT составляет 300 мг два раза в день, а AZT доступен в виде таблеток по 300 мг или капсул по 100 мг. Предыдущее исследование с участием 10 ВИЧ-серопозитивных лиц, сравнивающее клеточные нуклеотиды AZT-моно, ди- и трифосфата в нормальных и сниженных дозах, 100 мг 3 раза в день против 300 мг два раза в день, продемонстрировало значительное снижение уровня AZT в плазме и внутриклеточного AZT-монофосфата (AZT-монофосфат). MP) (AZT-MP связан с токсичностью), без значительных изменений уровней AZT-трифосфата (AZT-TP) в активированных клетках PBM или антивирусной активности. Эти данные о влиянии дозы AZT на внутриклеточный AZT-TP подтверждаются компьютерным моделированием. Максимальные прогнозируемые клеточные уровни AZT-MP и AZT-TP в стационарном состоянии после приема 200 мг два раза в день и 300 мг два раза в день у 3000 смоделированных индивидуумов продемонстрировали высокое совпадение между гистограммами AZT-TP (> 85 %), предполагая аналогичную эффективность для дозы 200 и 300 мг два раза в день. Низкая степень перекрытия между гистограммами AZT-MP (<8%) для двух режимов дозирования предполагает, что токсичность может быть меньше при дозе 200 мг два раза в день, что подтверждает нашу гипотезу о том, что доза зидовудина 200 мг два раза в день может снизить Уровни AZT-MP без ущерба для уровней AZT-TP, которые были бы получены при дозе 300 мг два раза в день.

Это 10-дневное доказательство принципа фармакокинетического исследования предоставит важную информацию о снижении дозировки AZT для поддержки разработки совместного состава AZT/DAPD, который может предотвратить появление мутаций K65R.