Étude d'innocuité, de tolérance, pharmacocinétique et antivirale de l'amdoxovir en association avec la zidovudine chez des adultes vivant avec le VIH

D'ici 2008, les données du marché suggèrent que le régime de traitement initial le plus couramment prescrit pour le VIH-1 consistera en Truvada® (FTC et fumarate de ténofovir disoproxil (TDF)) et Sustiva® (éfavirenz (EFV)). Un médicament nouvellement formulé appelé Atripla ™ contenant les trois ingrédients actifs a maintenant été approuvé par la FDA américaine. Par conséquent, les traitements de deuxième ligne actuellement en cours de développement devraient fournir une activité contre les mutations résultantes, principalement M184V/I (17 %) et beaucoup moins fréquemment K65R (0 à 5 %), et idéalement prévenir ou être efficaces contre les mutations qui peuvent survenir au cours de la seconde thérapie en ligne.

L'objectif de notre programme est d'identifier une co-formulation AZT/DAPD avec un développement de résistance réduit et un profil d'innocuité amélioré pour le traitement des infections à VIH. Le DAPD a une sensibilité accrue aux souches M184V/I et est actif contre les mutations des analogues de la thymidine (TAM) qui peuvent s'être produites au cours de régimes antirétroviraux antérieurs. L'AZT offre une activité anti-K65R que l'on pense être conférée par le fragment 3'-azido contenant la structure pseudo-sucre et les composants de base de l'AZT. Ainsi, l'AZT pourrait potentiellement être incorporé pour prévenir l'émergence de la mutation K65R qui pourrait limiter le bénéfice à long terme de la DAPD.

Étant donné que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) nécessitent une phosphorylation intracellulaire pour former leurs triphosphates actifs, il est préférable de combiner les INTI avec différentes kinases critiques. La thymidine kinase-1 est l'enzyme critique pour la phosphorylation de l'AZT en ses monophosphates. L'enzyme impliquée dans la phosphorylation initiale du métabolite actif du DAPD, le DXG, est la guanosine kinase. Des études de compétition nucléotidique menées à l'aide de cellules mononucléaires de sang périphérique (PBM) humaines activées réalisées avec du DAPD et de l'AZT à des concentrations comprises entre 0,1 et 10 µM n'ont démontré aucune inhibition compétitive de la formation de DXG-triphosphate.

La dose approuvée pour l'AZT est de 300 mg bid, et l'AZT est disponible sous forme de comprimé de 300 mg ou de capsule de 100 mg. Une étude précédente chez 10 personnes séropositives pour le VIH comparant les nucléotides AZT-mono, di- et triphosphates cellulaires à des doses normales et réduites, 100 mg tid versus 300 mg bid, a démontré une diminution significative de l'AZT plasmatique et de l'AZT-monophosphate intracellulaire (AZT- MP), (l'AZT-MP est associé à une toxicité), sans modification significative des taux d'AZT-triphosphate (AZT-TP) dans les cellules PBM activées ou de l'activité antivirale. Ces découvertes sur l'effet de la dose d'AZT sur l'AZT-TP intracellulaire sont étayées par des simulations informatiques. Les taux cellulaires maximaux prédits d'AZT-MP et d'AZT-TP à l'état d'équilibre, après administration de 200 mg bid et de 300 mg bid chez 3 000 individus simulés, ont démontré un chevauchement élevé entre les histogrammes d'AZT-TP (> 85 %), suggérant des efficacités similaires pour les doses de 200 et 300 mg bid. Le faible degré de chevauchement entre les histogrammes AZT-MP (< 8 %) pour les deux schémas posologiques suggère qu'il pourrait y avoir moins de toxicités avec la dose de 200 mg bid, ce qui appuie notre hypothèse selon laquelle une dose de zidovudine de 200 mg bid pourrait réduire la niveaux d'AZT-MP sans compromettre les niveaux d'AZT-TP qui seraient obtenus avec une dose de 300 mg bid.

Cette étude pharmacocinétique de preuve de principe de 10 jours fournira des informations importantes sur le dosage réduit d'AZT pour soutenir le développement d'une co-formulation AZT/DAPD qui pourrait empêcher l'émergence de mutations K65R.