Säkerhet, tolerans, farmakokinetisk och antiviral studie av amdoxovir i kombination med zidovudin hos vuxna med hiv

Senast 2008 tyder marknadsdata på att den vanligast föreskrivna initiala behandlingsregimen för HIV-1 kommer att bestå av Truvada® (FTC och tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)) och Sustiva® (efavirenz (EFV)). Ett nyformulerat läkemedel som heter Atripla™ som innehåller alla tre aktiva ingredienserna har nu godkänts av amerikanska FDA. Därför bör andrahandsbehandlingar som för närvarande är under utveckling ge aktivitet mot resulterande mutationer, främst M184V/I (17 %) och mycket mindre vanligt K65R (0 till 5 %), och helst förebygga eller vara effektiva mot mutationer som kan uppstå under andra linjeterapi.

Målet med vårt program är att identifiera en AZT/DAPD-samformulering med minskad resistensutveckling och en förbättrad säkerhetsprofil för behandling av HIV-infektioner. DAPD har ökad känslighet för M184V/I-stammar och är aktiv mot tymidinanalogmutationer (TAM) som kan ha uppstått under tidigare antiretrovirala kurer. AZT erbjuder anti-K65R-aktivitet som tros förlänas av 3'-azidodelen innehållande pseudo-sockerstruktur och baskomponenter i AZT. Därför kan AZT potentiellt inkorporeras för att förhindra uppkomsten av K65R-mutationen som kan begränsa den långsiktiga fördelen med DAPD.

Eftersom nukleosid omvänt transkriptashämmare (NRTI) kräver intracellulär fosforylering för att bilda sina aktiva trifosfater, är det att föredra att kombinera NRTI med olika kritiska kinaser. Tymidinkinas-1 är det kritiska enzymet för fosforyleringen av AZT till dess monofosfater. Enzymet som är involverat i den initiala fosforyleringen av den aktiva metaboliten av DAPD, DXG, är guanosinkinas. Nukleotidkonkurrensstudier utförda med användning av aktiverade humana perifera mononukleära blodceller (PBM) utförda med DAPD och AZT med koncentrationer mellan 0,1-10 µM visade ingen kompetitiv hämning av DXG-trifosfatbildning.

Den godkända dosen för AZT är 300 mg två gånger dagligen, och AZT är tillgänglig som en 300 mg tablett eller 100 mg kapsel. En tidigare studie på 10 HIV-seropositiva individer som jämförde cellulära AZT-mono-, di- och trifosfatnukleotider vid normala och reducerade doser, 100 mg tid kontra 300 mg två gånger dagligen, visade en signifikant minskning av plasma-AZT och intracellulärt AZT-monofosfat (AZT- MP)-nivåer, (AZT-MP är associerad med toxicitet), utan signifikanta förändringar i AZT-trifosfatnivåer (AZT-TP) i aktiverade PBM-celler eller antiviral aktivitet. Dessa fynd om effekten av AZT-dos på intracellulär AZT-TP stöds av datorsimuleringar. Maximala förutsagda cellulära nivåer av AZT-MP och AZT-TP vid steady-state, efter 200 mg två gånger dagligen och 300 mg två gånger dagligen i 3 000 simulerade individer visade en hög överlappning mellan AZT-TP histogrammen (> 85 %), vilket tyder på liknande effektivitet för 200 och 300 mg två gånger dagligen. Den låga graden av överlappning mellan AZT-MP-histogrammen (< 8 %) för de två dosregimerna antyder att det kan finnas färre toxiciteter med 200 mg två gånger dagligen, vilket stödjer vår hypotes att en zidovudindos på 200 mg två gånger dagligen skulle kunna minska AZT-MP-nivåer utan att kompromissa med AZT-TP-nivåerna som skulle erhållas med en 300 mg två gånger dagligen.

Denna 10 dagar långa, principiella farmakokinetiska studie kommer att ge viktig information om reducerad AZT-dosering för att stödja utvecklingen av en AZT/DAPD-samformulering som kan förhindra uppkomsten av K65R-mutationer.