Amdoxovir 联合齐多夫定用于成人 HIV 感染者的安全性、耐受性、药代动力学和抗病毒研究

到 2008 年，市场数据表明，最常用的 HIV-1 初始治疗方案将包括 Truvada®（FTC 和富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)）和 Sustiva®（依非韦伦 (EFV)）。 一种名为 Atripla™ 的新配方药物包含所有三种活性成分，现已获得美国 FDA 批准。 因此，目前正在开发的二线治疗应提供针对由此产生的突变的活性，主要是 M184V/I (17%) 和更不常见的 K65R（0 至 5%），并且理想情况下可以预防或有效对抗可能发生在第二阶段的突变线疗法。

我们计划的目标是确定一种 AZT/DAPD 复合制剂，它可以减少耐药性的发展并提高治疗 HIV 感染的安全性。 DAPD 增加了对 M184V/I 菌株的敏感性，并且对在以前的抗逆转录病毒治疗期间可能发生的胸苷类似物突变 (TAM) 具有活性。 AZT 提供抗 K65R 活性，据信这是由含有假糖结构和 AZT 碱基成分的 3'-叠氮基部分赋予的。 因此，AZT 可能会被纳入以防止可能限制 DAPD 的长期益处的 K65R 突变的出现。

由于核苷逆转录酶抑制剂 (NRTI) 需要细胞内磷酸化以形成其活性三磷酸，因此最好将 NRTI 与不同的关键激酶结合使用。 胸苷激酶 1 是将 AZT 磷酸化为其单磷酸的关键酶。 参与 DAPD 活性代谢物 DXG 初始磷酸化的酶是鸟苷激酶。 使用浓度在 0.1-10 µM 之间的 DAPD 和 AZT 对活化的人外周血单核 (PBM) 细胞进行的核苷酸竞争研究表明没有竞争性抑制 DXG-三磷酸盐的形成。

AZT 的批准剂量为 300 mg bid，AZT 有 300 mg 片剂或 100 mg 胶囊剂。 之前对 10 名 HIV 血清阳性个体进行的一项研究比较了正常剂量和减量剂量（100 mg tid 与 300 mg bid）下的细胞 AZT-单磷酸、二磷酸和三磷酸核苷酸，表明血浆 AZT 和细胞内 AZT-单磷酸（AZT- MP) 水平，（AZT-MP 与毒性相关），激活的 PBM 细胞中 AZT-三磷酸 (AZT-TP) 水平或抗病毒活性没有显着变化。 这些关于 AZT 剂量对细胞内 AZT-TP 影响的发现得到了计算机模拟的支持。 在 3,000 名模拟个体中以 200 mg bid 和 300 mg bid 剂量给药后，AZT-MP 和 AZT-TP 在稳态时的最大预测细胞水平表明 AZT-TP 直方图之间存在高度重叠 (> 85 %)，表明200 和 300 毫克 bid 剂量。 两种剂量方案的 AZT-MP 直方图之间的重叠程度较低 (< 8 %)，表明 200 mg bid 剂量的毒性可能较低，支持我们的假设，即 200 mg bid 的齐多夫定剂量可以降低AZT-MP 水平而不损害 AZT-TP 水平，该水平将以 300 mg bid 剂量获得。

这 10 天的原理证明、药代动力学研究将提供有关减少 AZT 剂量的重要信息，以支持 AZT/DAPD 联合制剂的开发，这可能会阻止 K65R 突变的出现。