血小板凝集に対するDES移植後の患者におけるクロピドグレルおよびアスピリンに対するフルバスタチンの効果 (EFA-1)

1. はじめに 冠動脈ステント留置術は、すべての冠動脈インターベンションの 80% 以上で行われています。 ステントの使用により、従来のバルーン血管形成術と比較して、血行再建術における再狭窄率が大幅に減少しました。 ステント血栓症を予防するために、アセチルサリチル酸とクロピドグレル (ADP 受容体拮抗薬) による二重抗血小板療法が日常的に使用されています (1)。

   以前の研究では、クロピドグレルといくつかのスタチンの間の薬物相互作用が報告されています (例: アトルバスタチン、シンバスタチン) および血小板凝集に対するクロピドグレルの効果の用量依存的阻害を説明しました。 この薬物相互作用は、両方の薬物 (クロピドグレルとアトルバスタチン/シンバスタチン) がシトクロム P450 3A4 によって代謝されるという事実によるものと考えられています (2, 3)。 アトルバスタチンやシンバスタチンとは対照的に、フルバスタチンは主にシトクロム P450 2C9 によって代謝されます。 効果的な血小板阻害には、クロピドグレルの代謝が必須です。 冠動脈ステント留置後のすべての患者はクロピドグレルで治療され、冠動脈心疾患患者の 80% 以上がスタチンを投与されるため、薬物間相互作用があるかどうかという問題は非常に重要です。

   以前の試験では、アスピリンとクロピドグレルに加えて、血小板阻害に対するフルバスタチンの有益な効果が観察されました (4)。 血小板凝集はさらに約 10% 減少しましたが、アトルバスタチンまたはプラバスタチンには効果がなかったか、血小板凝集がわずかに増加しただけでした。

2. 標的

   本研究の目的は、1) 安定した冠状動脈を有する患者における血小板凝集に対するフルバスタチンの有益な効果をアトルバスタチンと比較して決定すること、2) クロピドグレルとアトルバスタチンの潜在的な薬物間相互作用を評価することです。

3. 患者と方法 約 100 人の患者が本研究に含まれています。 すべての患者は、薬剤溶出ステントを用いた冠動脈ステント移植を受けます。 アスピリンおよびクロピドグレル治療 (負荷用量 600 mg) の下での血小板凝集の最初の測定は、負荷用量のクロピドグレルの投与後 12 時間から 24 時間の間に設定されます。 PCI後、スタチン治療は2週間停止されます（研究を含める前のスタチン治療のウォッシュアウトフェーズ）。 2週間後、ASAおよびクロピドグレルによる治療下での2回目の血小板凝集、および二重抗血小板療法に加えて、1日あたりフルバスタチン80mgおよびアトルバスタチン40mgへの無作為化。 3 回目の測定は 1 か月後、スタチン治療のクロスオーバーは別の 1 か月です。 血小板凝集の 4 回目の測定で研究を終了します。

臨床フォローアップ (MACE) 2.5、6、および 12 か月後。

測定変数:

1. 血小板凝集は、次の方法で評価されます。

   · APACT-4 凝集計 (Endothell、スイス、5、20 μmol AD​​P および 0.5 mg/ml アラキドン酸で誘導) (5)。

2. 血液分析：血液塗抹標本、凝固パラメータ、脂質プロファイル、肝酵素、クレアチンキナーゼ、ホモシステイン、hs-CRP、BNP

サンプルサイズの正当化: 治療グループごとに 50 人の患者が 99% の力で血小板凝集の 10% の差 (± 10 標準偏差) を達成すると推定されます。

4. 研究デザインと期間

期間: 12 か月、血小板凝集の評価には 2.5 か月 主要評価項目: 2.5 か月後の血小板凝集 副次的評価項目: 12 か月後の MACE

5. 包含基準

• ステント留置後にアスピリンとクロピドグレルによる治療を受けたすべての患者

• 日常的にアセチルサリチル酸 100 mg/日で治療

  6. 除外基準

• 急性冠症候群
• GPIIb/IIIa阻害剤の使用
• アセチルサリチル酸、クロピドグレル、スタチンに対するアレルギー
• 肝酵素の上昇 (> 3 x 正常値)
• 筋ミオパシー
• 活動性肝疾患
• 最近の消化管出血 (< 3 ヶ月)
• 既知の血小板機能不全または異常な血小板数
• 妊娠
• 非ステロイド系薬剤による治療の適応

• シトクロム p450 3A4 または 2C9 によって代謝される薬物による長期治療の適応

  7.文学

  1. Berger, P.B., et al.、冠動脈内ステント留置後のクロピドグレルとチクロピジンの比較。 J アム コル カーディオール、1999 年。 34(7): p. 1891-4。
  2. ラウ、W. C.、L. A. ワスケル他（2003）。 「アトルバスタチンはクロピドグレルの血小板凝集を阻害する能力を低下させます。これは新しい薬物間相互作用です。」 回覧 107(1): 32-7。
  3. クラーク TA、ワスケル LA。 クロピドグレルの代謝は、ヒトシトクロム P450 3A によって触媒され、アトルバスタチンによって阻害されます。 薬物代謝ディスポス 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P.、他。 スタチンはステント血栓症患者におけるクロピドグレルの抗凝集作用を阻害するか? 要約プレゼンテーション スイス心臓協会、2005 年 6 月、ローザンヌ
  5. マッケンジー ME、ガーベル PA、レヴァイン DJ、セレブラニー VL。 血小板機能を決定するために利用可能な方法の臨床的有用性。 心臓病。 1999;92(4):240-7。 レビュー