Effet de la fluvastatine sur le clopidogrel et l'aspirine chez les patients après l'implantation du DES sur l'agrégation plaquettaire (EFA-1)

1. Introduction L'implantation d'un stent coronaire est réalisée dans plus de 80 % de toutes les interventions coronariennes. L'utilisation de stents a considérablement réduit le taux de resténose lors de la revascularisation par rapport à l'angioplastie conventionnelle par ballonnet. Pour prévenir la thrombose du stent, une double thérapie antiplaquettaire avec de l'acide acétylsalicylique et du clopidogrel (antagoniste des récepteurs de l'ADP) est couramment utilisée (1).

   Des études antérieures ont rapporté une interaction médicamenteuse entre le clopidogrel et plusieurs statines (par ex. atorvastatine, simvastatine) et décrit une inhibition dose-dépendante de l'effet du clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire. On pense que cette interaction médicamenteuse est due au fait que les deux médicaments (clopidogrel et atorvastatine/simvastatine) sont métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (2, 3). Contrairement à l'atorvastatine et à la simvastatine, la fluvastatine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 2C9. La métabolisation du clopidogrel est obligatoire pour une inhibition plaquettaire efficace. Étant donné que tous les patients après l'implantation d'un stent coronaire sont traités avec du clopidogrel et que plus de 80 % des patients atteints de maladie coronarienne reçoivent une statine, la question de savoir s'il existe une interaction médicamenteuse est d'une grande importance.

   Dans un essai précédent, nous avons observé un effet bénéfique de la fluvastatine sur l'inhibition plaquettaire en plus de l'aspirine et du clopidogrel (4). Il y a eu une réduction supplémentaire de l'agrégation plaquettaire d'environ 10 %, alors que l'atorvastatine ou la pravastatine n'ont eu aucun effet ou ont même légèrement augmenté l'agrégation plaquettaire.

2. But

   Le but de la présente étude est 1) de déterminer un effet bénéfique de la fluvastatine sur l'agrégation plaquettaire par rapport à l'atorvastatine chez les patients présentant une artère coronaire stable 2) d'évaluer une interaction médicamenteuse potentielle du clopidogrel et de l'atorvastatine.

3. Patients et méthodes Environ 100 patients sont inclus dans la présente étude. Tous les patients subissent une implantation de stent coronaire avec un stent à élution médicamenteuse. La première mesure de l'agrégation plaquettaire sous traitement par aspirine et clopidogrel (dose de charge 600 mg) est fixée entre 12 et 24 heures après l'administration de la dose de charge de clopidogrel. Tout traitement par statine sera arrêté pendant 2 semaines (phase de sevrage pour le traitement par statine avant l'inclusion dans l'étude) après l'ICP. Après 2 semaines deuxième agrégation plaquettaire sous traitement par AAS et clopidogrel et randomisation pour fluvastatine 80mg et atorvastatine 40mg par jour en plus de la bithérapie antiplaquettaire. Troisième mesure 1 mois plus tard et croisement du traitement par statine pendant un autre mois. Fin de l'étude avec une quatrième mesure de l'agrégation plaquettaire.

Suivi clinique (MACE) 2,5, 6 et 12 mois après l'inclusion.

Variables mesurées :

1. L'agrégation plaquettaire sera évaluée par la méthode suivante :

   · Agrégomètre APACT-4 (Endothell, Suisse, induit par 5, 20 µmol d'ADP et 0,5 mg/ml d'acide arachidonique) (5).

2. Analyse sanguine : frottis sanguin, paramètres de coagulation, profil lipidique, enzyme hépatique, créatinkinase, homocystéine, hs-CRP, BNP

Justification de la taille de l'échantillon : On estime que 50 patients par groupe de traitement fourniront une puissance de 99 % pour obtenir une différence de 10 % dans l'agrégation plaquettaire (± 10 écart type).

4. Conception et durée de l'étude

Durée : 12 mois, 2,5 mois pour l'évaluation de l'agrégation plaquettaire Critère principal : agrégation plaquettaire après 2,5 mois Critère secondaire : MACE après 12 mois

5. Critères d'inclusion

• tous les patients avec implantation de stent suivie d'un traitement par aspirine et clopidogrel

• systématiquement traité par acétylsalicylique 100 mg/jour

  6. Critères d'exclusion

• syndrome coronarien aigu
• utilisation d'un inhibiteur GPIIb/IIIa
• allergie à l'acide acétylsalicylique, au clopidogrel, aux statines
• enzymes hépatiques élevées (> 3 x valeur normale)
• myopathie musculaire
• maladie hépatique active
• saignement gastro-intestinal récent (< 3 mois)
• dysfonctionnement plaquettaire connu ou numération plaquettaire anormale
• grossesse
• indication de traitement par des médicaments non stéroïdiens

• indication de traitement au long cours par un médicament métabolisé par le cytochrome p450 3A4 ou 2C9

  7. Littérature

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel versus ticlopidine après mise en place d'un stent intracoronaire. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7) : p. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell, et al. (2003). « L'atorvastatine réduit la capacité du clopidogrel à inhiber l'agrégation plaquettaire : une nouvelle interaction médicamenteuse. Circulation 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Le métabolisme du clopidogrel est catalysé par le cytochrome humain P450 3A et est inhibé par l'atorvastatine. Médicament Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. Les statines interfèrent-elles avec l'effet antiagrégant du clopidogrel chez les patients atteints de thrombose de stent ? Présentation du résumé Société Suisse de Cardiologie, juin 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Utilité clinique des méthodes disponibles pour déterminer la fonction plaquettaire. Cardiologie. 1999;92(4):240-7. Examen