Влияние флувастатина в дополнение к клопидогрелю и аспирину у пациентов после имплантации DES на агрегацию тромбоцитов (EFA-1)

1. Введение Имплантация коронарного стента выполняется более чем в 80 % всех коронарных вмешательств. Использование стентов значительно снижает частоту повторного стеноза при реваскуляризации по сравнению с традиционной баллонной ангиопластикой. Для предотвращения тромбоза стента обычно используют двойную антитромбоцитарную терапию ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем (антагонист АДФ-рецепторов) (1).

   В предыдущих исследованиях сообщалось о лекарственном взаимодействии между клопидогрелем и некоторыми статинами (например, аторвастатин, симвастатин) и описали дозозависимое ингибирование действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Считается, что это лекарственное взаимодействие связано с тем, что оба препарата (клопидогрел и аторвастатин/симвастатин) метаболизируются цитохромом Р450 3А4 (2, 3). В отличие от аторвастатина и симвастатина, флувастатин в основном метаболизируется цитохромом Р450 2С9. Метаболизация клопидогреля необходима для эффективного ингибирования тромбоцитов. Поскольку все пациенты после имплантации коронарного стента получают клопидогрел, а более 80 % пациентов с ишемической болезнью сердца получают статины, большое значение имеет вопрос о наличии межлекарственного взаимодействия.

   В предыдущем исследовании мы наблюдали положительное влияние флувастатина на ингибирование тромбоцитов в дополнение к аспирину и клопидогрелю (4). Наблюдалось дальнейшее снижение агрегации тромбоцитов примерно на 10%, тогда как аторвастатин или правастатин не оказывали никакого действия или даже слегка повышали агрегацию тромбоцитов.

2. Цель

   Цель настоящего исследования: 1) определить положительное влияние флувастатина на агрегацию тромбоцитов по сравнению с аторвастатином у пациентов со стабильной коронарной артерией; 2) оценить потенциальное лекарственное взаимодействие клопидогрела и аторвастатина.

3. Пациенты и методы В настоящее исследование включено около 100 пациентов. Всем пациентам проводится имплантация коронарного стента со стентом с лекарственным покрытием. Первое измерение агрегации тромбоцитов при лечении аспирином и клопидогрелем (нагрузочная доза 600 мг) проводится через 12–24 часа после введения ударной дозы клопидогреля. Любое лечение статинами будет прекращено на 2 недели (фаза вымывания для лечения статинами перед включением в исследование) после ЧКВ. Через 2 недели вторая агрегация тромбоцитов при лечении АСК и клопидогрелом и рандомизация на флувастатин 80 мг и аторвастатин 40 мг в сутки в дополнение к двойной антитромбоцитарной терапии. Третье измерение через 1 месяц и перекрестное лечение статинами еще через месяц. Конец исследования четвертым измерением агрегации тромбоцитов.

Клиническое наблюдение (MACE) через 2,5, 6 и 12 месяцев после включения.

Измеряемые переменные:

1. Агрегацию тромбоцитов оценивают следующим методом:

   · Агрегометр APACT-4 (Endothell, Швейцария, индуцированный 5, 20 мкмоль АДФ и 0,5 мг/мл арахидоновой кислоты) (5).

2. Анализ крови: мазок крови, показатели свертывания крови, липидограмма, печеночные ферменты, креатинкиназа, гомоцистеин, вч-СРБ, МНП

Обоснование размера выборки: предполагается, что 50 пациентов в группе лечения обеспечат 99% мощности для достижения 10% разницы в агрегации тромбоцитов (стандартное отклонение ± 10).

4. Дизайн и продолжительность исследования

Продолжительность: 12 месяцев, 2,5 месяца для оценки агрегации тромбоцитов. Первичная конечная точка: агрегация тромбоцитов через 2,5 месяца. Вторичная конечная точка: MACE через 12 месяцев.

5. Критерии включения

• все пациенты с имплантацией стента с последующим лечением аспирином и клопидогрелем

• рутинно лечится ацетилсалициловой кислотой 100 мг/день

  6. Критерии исключения

• острый коронарный синдром
• использование ингибитора GPIIb/IIIa
• аллергия на ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель, статины
• повышенный уровень печеночных ферментов (> 3-х кратное значение нормы)
• мышечная миопатия
• активное заболевание печени
• недавнее желудочно-кишечное кровотечение (< 3 месяцев)
• известная дисфункция тромбоцитов или аномальное количество тромбоцитов
• беременность
• показания к лечению нестероидными препаратами

• показание для длительного лечения препаратом, который метаболизируется цитохромом p450 3A4 или 2C9.

  7. Литература

  1. Berger, P.B., et al., Клопидогрел по сравнению с тиклопидином после интракоронарного стентирования. Дж. Ам. Колл Кардиол, 1999. 34(7): с. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell, et al. (2003). «Аторвастатин снижает способность клопидогреля ингибировать агрегацию тромбоцитов: новое лекарственное взаимодействие». Тираж 107(1): 32-7.
  3. Кларк Т.А., Васкелл Л.А. Метаболизм клопидогреля катализируется цитохромом Р450 3А человека и ингибируется аторвастатином. Препарат Метаб Распоряжение 2003;31(1):53-9
  4. Венавезер П. и др. Влияют ли статины на антиагрегантный эффект клопидогрела у пациентов с тромбозом стента? Резюме презентации Швейцарского кардиологического общества, июнь 2005 г., Лозанна
  5. Маккензи М.Е., Гурбель П.А., Левин Д.Дж., Серебруани В.Л. Клиническая полезность доступных методов определения функции тромбоцитов. Кардиология. 1999;92(4):240-7. Обзор