Vliv fluvastatinu na clopidogrel a aspirin u pacientů po implantaci DES na agregaci krevních destiček (EFA-1)

1. Úvod Implantace koronárního stentu se provádí u více než 80 % všech koronárních intervencí. Použití stentů významně snížilo míru restenózy při revaskularizaci ve srovnání s konvenční balónkovou angioplastikou. K prevenci trombózy stentu se rutinně používá duální protidestičková léčba kyselinou acetylsalicylovou a klopidogrelem (antagonista ADP-receptorů) [1].

   Předchozí studie uváděly lékovou interakci mezi klopidogrelem a několika statiny (např. atorvastatin, simvastatin) a popsali na dávce závislou inhibici účinku klopidogrelu na agregaci krevních destiček. Předpokládá se, že tato léková interakce je způsobena tím, že obě léky (klopidogrel a atorvastatin/simvastatin) jsou metabolizovány cytochromem P450 3A4 (2, 3). Na rozdíl od atorvastatinu a simvastatinu je fluvastatin metabolizován hlavně cytochromem P450 2C9. Metabolizace klopidogrelu je nezbytná pro účinnou inhibici krevních destiček. Vzhledem k tomu, že všichni pacienti po implantaci koronárního stentu jsou léčeni klopidogrelem a přes 80 % pacientů s ischemickou chorobou srdeční dostává statin, je velmi důležitá otázka, zda dochází k lékové interakci.

   V předchozí studii jsme pozorovali příznivý účinek fluvastatinu na inhibici krevních destiček vedle aspirinu a klopidogrelu (4). Došlo k dalšímu snížení agregace krevních destiček přibližně o 10 %, zatímco atorvastatin nebo pravastatin neměly žádný účinek nebo dokonce mírně zvýšily agregaci krevních destiček.

2. Cíl

   Účelem této studie je 1) stanovit příznivý účinek fluvastatinu na agregaci krevních destiček ve srovnání s atorvastatinem u pacientů se stabilní koronární tepnou 2) posoudit potenciální lékovou interakci clopidogrelu a atorvastatinu.

3. Pacienti a metody Do této studie je zahrnuto přibližně 100 pacientů. Všichni pacienti podstoupí implantaci koronárního stentu se stentem uvolňujícím léčivo. První měření agregace krevních destiček při léčbě aspirinem a klopidogrelem (nasycovací dávka 600 mg) je stanoveno na 12 až 24 hodin po podání nasycovací dávky klopidogrelu. Jakákoli léčba statiny bude po PCI zastavena na 2 týdny (vymývací fáze pro léčbu statiny před zařazením do studie). Po 2 týdnech druhá agregace krevních destiček při léčbě ASA a klopidogrelem a randomizace na fluvastatin 80 mg a atorvastatin 40 mg denně navíc k duální protidestičkové léčbě. Třetí měření o měsíc později a překřížení léčby statiny na další měsíc. Konec studie se čtvrtým měřením agregace krevních destiček.

Klinické sledování (MACE) 2,5, 6 a 12 měsíců po zařazení.

Měřené proměnné:

1. Agregace krevních destiček bude hodnocena následující metodou:

   · Agregometr APACT-4 (Endothell, Švýcarsko, indukovaný 5, 20 umol ADP a 0,5 mg/ml kyseliny arachidonové) (5).

2. Krevní rozbor: krevní nátěr, koagulační parametry, lipidový profil, jaterní enzym, kreatinkináza, homocystein, hs-CRP, BNP

Zdůvodnění velikosti vzorku: Odhaduje se, že 50 pacientů na léčebnou skupinu poskytne 99% sílu k dosažení 10% rozdílu v agregaci krevních destiček (± 10 standardní odchylka).

4. Návrh a doba trvání studie

Trvání: 12 měsíců, 2,5 měsíce pro hodnocení agregace krevních destiček Primární cíl: agregace krevních destiček po 2,5 měsících Sekundární cíl: MACE po 12 měsících

5. Kritéria zahrnutí

• všichni pacienti s implantací stentu s následnou léčbou aspirinem a klopidogrelem

• rutinně léčena acetylsalicylovou 100 mg/den

  6. Kritéria vyloučení

• akutní koronární syndrom
• použití inhibitoru GPIIb/IIIa
• alergie na kyselinu acetylsalicylovou, klopidogrel, statiny
• zvýšené jaterní enzymy (> 3x norma)
• svalová myopatie
• aktivní onemocnění jater
• nedávné gastrointestinální krvácení (< 3 měsíce)
• známá dysfunkce krevních destiček nebo abnormální počet krevních destiček
• těhotenství
• indikace k léčbě nesteroidními léky

• indikace k dlouhodobé léčbě léčivem metabolizovaným cytochromem p450 3A4 nebo 2C9

  7. Literatura

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel versus ticlopidin po intrakoronárním umístění stentu. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): str. 1891-4.
  2. Lau, W. C., L. A. Waskell a kol. (2003). "Atorvastatin snižuje schopnost klopidogrelu inhibovat agregaci krevních destiček: nová interakce lék-lék." Náklad 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Metabolismus klopidogrelu je katalyzován lidským cytochromem P450 3A a je inhibován atorvastatinem. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P. a kol. Zasahují statiny do antiagregačního účinku klopidogrelu u pacientů s trombózou stentu? Abstraktní prezentace Swiss Cardiac Society, červen 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Klinická využitelnost dostupných metod pro stanovení funkce krevních destiček. Kardiologie. 1999;92(4):240-7. Posouzení