氟伐他汀联合氯吡格雷和阿司匹林对DES植入术后患者血小板聚集的影响 (EFA-1)

1. 简介 80% 以上的冠状动脉介入治疗均采用冠状动脉支架置入术。 与传统的球囊血管成形术相比，支架的使用显着降低了血运重建的再狭窄率。 为预防支架内血栓形成，常规使用乙酰水杨酸和氯吡格雷（ADP 受体拮抗剂）进行双重抗血小板治疗 (1)。

   之前的研究报告了氯吡格雷和几种他汀类药物（例如 阿托伐他汀、辛伐他汀）并描述了氯吡格雷对血小板聚集作用的剂量依赖性抑制。 这种药物相互作用被认为是由于两种药物（氯吡格雷和阿托伐他汀/辛伐他汀）都被细胞色素 P450 3A4 代谢 (2, 3)。 与阿托伐他汀和辛伐他汀相比，氟伐他汀主要通过细胞色素 P450 2C9 代谢。 氯吡格雷的代谢对于有效的血小板抑制是强制性的。 由于冠状动脉支架植入术后的所有患者都接受氯吡格雷治疗，并且超过 80% 的冠心病患者接受他汀类药物治疗，因此是否存在药物相互作用的问题非常重要。

   在先前的试验中，我们观察到氟伐他汀对血小板抑制的有益作用优于阿司匹林和氯吡格雷 (4)。 血小板聚集进一步减少约 10%，而阿托伐他汀或普伐他汀没有作用，甚至轻微增加血小板聚集。

2. 目的

   本研究的目的是 1) 确定与阿托伐他汀相比，氟伐他汀对稳定性冠状动脉患者的血小板聚集的有益影响 2) 评估氯吡格雷和阿托伐他汀的潜在药物相互作用。

3. 患者和方法 本研究包括大约 100 名患者。 所有患者均接受药物洗脱支架冠状动脉支架植入术。 阿司匹林和氯吡格雷治疗（负荷剂量 600mg）下血小板聚集的第一次测量被设定在氯吡格雷负荷剂量给药后 12 到 24 小时之间。 PCI 后将停止任何他汀类药物治疗 2 周（研究纳入前他汀类药物治疗的洗脱期）。 在用 ASA 和氯吡格雷治疗 2 周后第二次血小板聚集，除了双重抗血小板治疗外，随机分配到每天 80 毫克氟伐他汀和 40 毫克阿托伐他汀。 1 个月后进行第三次测量，交叉使用他汀类药物治疗一个月。 以血小板聚集的第四次测量结束研究。

纳入后 2.5、6 和 12 个月的临床随访 (MACE)。

测量变量：

1. 将通过以下方法评估血小板聚集：

   · APACT-4 凝集计（Endothell，瑞士，由 5、20 µmol AD​​P 和 0.5mg/ml 花生四烯酸诱导）(5)。

2. 血液分析：血涂片、凝血参数、血脂谱、肝酶、肌酸激酶、同型半胱氨酸、hs-CRP、BNP

样本量理由：据估计，每个治疗组 50 名患者将提供 99% 的功效以实现 10% 的血小板聚集差异（± 10 标准差）。

4. 研究设计和持续时间

持续时间：12 个月，2.5 个月用于评估血小板聚集主要终点：2.5 个月后的血小板聚集次要终点：12 个月后的 MACE

5. 纳入标准

• 所有植入支架后接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者

• 常规用乙酰水杨酸 100 mg/天治疗

  6.排除标准

• 急性冠状动脉综合征
• 使用 GPIIb/IIIa 抑制剂
• 对乙酰水杨酸、氯吡格雷、他汀类药物过敏
• 肝酶升高（> 3 x 标准值）
• 肌病
• 活动性肝病
• 近期胃肠道出血（< 3 个月）
• 已知的血小板功能障碍或血小板计数异常
• 怀孕
• 非甾体药物治疗的指征

• 用细胞色素 p450 3A4 或 2C9 代谢的药物进行长期治疗的指征

  7.文学

  1. Berger, P.B., et al.，冠状动脉内支架置入后的氯吡格雷与噻氯匹定。 J Am Coll Cardiol，1999。 34（7）：p。 1891-4。
  2. Lau, W. C., L. A. Waskell 等人。 (2003)。 “阿托伐他汀降低氯吡格雷抑制血小板聚集的能力：一种新的药物相互作用。” 循环 107(1)：32-7。
  3. 克拉克助教，洛杉矶沃斯克尔。 氯吡格雷的代谢由人细胞色素 P450 3A 催化，并被阿托伐他汀抑制。 药物代谢处​​置 2003；31(1):53-9
  4. Wenaweser P.，等。 他汀类药物是否会干扰氯吡格雷对支架内血栓形成患者的抗聚集作用？ 瑞士心脏学会摘要介绍，2005 年 6 月，洛桑
  5. McKenzie ME、Gurbel PA、Levine DJ、Serebruany VL。 确定血小板功能的可用方法的临床应用。 心脏病学。 1999;92(4):240-7。 审查