Effect van fluvastatine bovenop clopidogrel en aspirine bij patiënten na DES-implantatie op bloedplaatjesaggregatie (EFA-1)

1. Inleiding De implantatie van een coronaire stent wordt uitgevoerd bij meer dan 80 % van alle coronaire ingrepen. Het gebruik van stents heeft de mate van herstenose bij revascularisatie aanzienlijk verminderd in vergelijking met conventionele ballonangioplastiek. Om stenttrombose te voorkomen, wordt routinematig een dubbele plaatjesaggregatieremmer met acetylsalicylzuur en clopidogrel (ADP-receptorantagonist) gebruikt (1).

   Eerdere studies rapporteerden een geneesmiddelinteractie tussen clopidogrel en verschillende statines (bijv. atorvastatine, simvastatine) en beschreef een dosisafhankelijke remming van het effect van clopidogrel op de bloedplaatjesaggregatie. Aangenomen wordt dat deze geneesmiddelinteractie het gevolg is van het feit dat beide geneesmiddelen (clopidogrel en atorvastatine/simvastatine) worden gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (2, 3). In tegenstelling tot atorvastatine en simvastatine wordt fluvastatine voornamelijk gemetaboliseerd door cytochroom P450 2C9. Metabolisatie van clopidogrel is noodzakelijk voor een effectieve remming van de bloedplaatjes. Aangezien alle patiënten na implantatie van een coronaire stent worden behandeld met clopidogrel en meer dan 80% van de patiënten met coronaire hartziekten een statine krijgt, is de vraag of er een geneesmiddelinteractie is van groot belang.

   In een eerder onderzoek zagen we een gunstig effect van fluvastatine op de remming van de bloedplaatjes bovenop aspirine en clopidogrel (4). Er was een verdere vermindering van de bloedplaatjesaggregatie van ongeveer 10%, terwijl atorvastatine of pravastatine geen effect had of zelfs een licht verhoogde bloedplaatjesaggregatie.

2. Doel

   Het doel van de huidige studie is 1) het bepalen van een gunstig effect van fluvastatine op de bloedplaatjesaggregatie in vergelijking met atorvastatine bij patiënten met een stabiele kransslagader 2) het beoordelen van een mogelijke geneesmiddel-geneesmiddelinteractie van Clopidogrel en atorvastatine.

3. Patiënten en methoden Ongeveer 100 patiënten zijn opgenomen in de huidige studie. Alle patiënten ondergaan coronaire stentimplantatie met een medicijnafgevende stent. De eerste meting van de bloedplaatjesaggregatie bij behandeling met aspirine en clopidogrel (oplaaddosis 600 mg) is tussen 12 en 24 uur na toediening van de oplaaddosis clopidogrel. Elke statinebehandeling wordt 2 weken na de PCI stopgezet (wash-outfase voor statinebehandeling vóór opname in de studie). Na 2 weken tweede trombocytenaggregatie onder behandeling met ASA en clopidogrel en randomisatie naar fluvastatine 80 mg en atorvastatine 40 mg per dag naast de dubbele plaatjesaggregatieremmende therapie. Derde meting 1 maand later en cross-over statinebehandeling nog een maand. Einde van de studie met een vierde meting van bloedplaatjesaggregatie.

Klinische follow-up (MACE) 2,5, 6 en 12 maanden na inclusie.

Gemeten variabelen:

1. De aggregatie van bloedplaatjes wordt op de volgende manier beoordeeld:

   · APACT-4 aggregometer (Endothell, Zwitserland, geïnduceerd door 5, 20 µmol ADP en 0,5 mg/ml arachidonzuur) (5).

2. Bloedanalyse: bloeduitstrijkje, stollingsparameters, lipidenprofiel, leverenzym, creatinkinase, homocysteïne, hs-CRP, BNP

Rechtvaardiging van de steekproefomvang: Er wordt geschat dat 50 patiënten per behandelingsgroep 99% vermogen zullen leveren om een ​​verschil van 10% in bloedplaatjesaggregatie te bereiken (± 10 standaarddeviatie).

4. Studieopzet en -duur

Duur: 12 maanden, 2,5 maanden voor beoordeling van bloedplaatjesaggregatie Primair eindpunt: bloedplaatjesaggregatie na 2,5 maand Secundair eindpunt: MACE na 12 maand

5. Inclusiecriteria

• alle patiënten met stentimplantatie gevolgd door behandeling met aspirine en clopidogrel

• routinematig behandeld met acetylsalicylzuur 100 mg/dag

  6. Uitsluitingscriteria

• Acute kransslagader syndroom
• gebruik van een GPIIb/IIIa-remmer
• allergie voor acetylsalicylzuur, clopidogrel, statines
• verhoogde leverenzymen (> 3 x normwaarde)
• spier myopathie
• actieve leverziekte
• recente gastro-intestinale bloeding (< 3 maanden)
• bekende bloedplaatjesdisfunctie of abnormaal aantal bloedplaatjes
• zwangerschap
• indicatie voor behandeling met niet-steroïdale geneesmiddelen

• indicatie voor langdurige behandeling met een geneesmiddel dat wordt gemetaboliseerd door cytochroom p450 3A4 of 2C9

  7. Literatuur

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel versus ticlopidine na plaatsing van een intracoronaire stent. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): p. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell, et al. (2003). "Atorvastatine vermindert het vermogen van clopidogrel om de aggregatie van bloedplaatjes te remmen: een nieuwe interactie tussen geneesmiddelen." Oplage 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Het metabolisme van clopidogrel wordt gekatalyseerd door humaan cytochroom P450 3A en wordt geremd door atorvastatine. Geneesmiddel Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. Interfereren statines met het antiaggregerende effect van clopidogrel bij patiënten met stenttrombose? Abstracte presentatie Swiss Cardiac Society, juni 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Klinische bruikbaarheid van beschikbare methoden voor het bepalen van de bloedplaatjesfunctie. Cardiologie. 1999;92(4):240-7. Beoordeling