Effetto della fluvastatina su clopidogrel e aspirina nei pazienti dopo impianto di DES sull'aggregazione piastrinica (EFA-1)

1. Introduzione L'impianto di stent coronarico viene eseguito in oltre l'80% di tutti gli interventi coronarici. L'uso di stent ha ridotto significativamente il tasso di restenosi nella rivascolarizzazione rispetto all'angioplastica con palloncino convenzionale. Per prevenire la trombosi dello stent viene utilizzata abitualmente la doppia terapia antipiastrinica con acido acetilsalicilico e clopidogrel (antagonista del recettore ADP) (1).

   Precedenti studi hanno riportato un'interazione farmacologica tra clopidogrel e diverse statine (ad es. atorvastatina, simvastatina) e hanno descritto un'inibizione dose-dipendente dell'effetto di clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. Si ritiene che questa interazione farmacologica sia dovuta al fatto che entrambi i farmaci (clopidogrel e atorvastatina/simvastatina) sono metabolizzati dal citocromo P450 3A4 (2, 3). A differenza di atorvastatina e simvastatina, la fluvastatina è metabolizzata principalmente dal citocromo P450 2C9. La metabolizzazione di clopidogrel è obbligatoria per un'efficace inibizione piastrinica. Poiché tutti i pazienti dopo impianto di stent coronarico sono trattati con clopidogrel e oltre l'80% dei pazienti con malattia coronarica riceve una statina, la questione se vi sia un'interazione farmacologica è di grande importanza.

   In uno studio precedente abbiamo osservato un effetto benefico della fluvastatina sull'inibizione piastrinica oltre all'aspirina e al clopidogrel (4). C'è stata un'ulteriore riduzione dell'aggregazione piastrinica di circa il 10%, mentre atorvastatina o pravastatina non hanno avuto alcun effetto o hanno addirittura aumentato leggermente l'aggregazione piastrinica.

2. Scopo

   Lo scopo del presente studio è 1) determinare un effetto benefico della fluvastatina sull'aggregazione piastrinica rispetto all'atorvastatina in pazienti con arteria coronarica stabile 2) valutare una potenziale interazione farmaco-farmaco di Clopidogrel e atorvastatina.

3. Pazienti e metodi Nel presente studio sono inclusi circa 100 pazienti. Tutti i pazienti vengono sottoposti a impianto di stent coronarico con uno stent a rilascio di farmaco. La prima misurazione dell'aggregazione piastrinica durante il trattamento con aspirina e clopidogrel (dose di carico 600 mg) è prevista tra le 12 e le 24 ore dopo la somministrazione della dose di carico di clopidogrel. Qualsiasi trattamento con statine verrà interrotto per 2 settimane (fase di washout per il trattamento con statine prima dell'inclusione nello studio) dopo il PCI. Dopo 2 settimane seconda aggregazione piastrinica sotto il trattamento con ASA e clopidogrel e randomizzazione a fluvastatina 80 mg e atorvastatina 40 mg al giorno in aggiunta alla doppia terapia antipiastrinica. Terza misurazione 1 mese dopo e crossover del trattamento con statine per un altro mese. Fine dello studio con una quarta misurazione dell'aggregazione piastrinica.

Follow-up clinico (MACE) 2,5, 6 e 12 mesi dopo l'inclusione.

Variabili misurate:

1. L'aggregazione piastrinica sarà valutata con il seguente metodo:

   · Aggregometro APACT-4 (Endothell, Svizzera, indotto da 5, 20 µmol di ADP e 0,5 mg/ml di acido arachidonico) (5).

2. Analisi del sangue: striscio di sangue, parametri della coagulazione, profilo lipidico, enzimi epatici, creatinkinasi, omocisteina, hs-CRP, BNP

Giustificazione della dimensione del campione: si stima che 50 pazienti per gruppo di trattamento forniranno il 99% di potenza per ottenere una differenza del 10% nell'aggregazione piastrinica (deviazione standard ± 10).

4. Disegno e durata dello studio

Durata: 12 mesi, 2,5 mesi per la valutazione dell'aggregazione piastrinica Endpoint primario: aggregazione piastrinica dopo 2,5 mesi Endpoint secondario: MACE dopo 12 mesi

5. Criteri di inclusione

• tutti i pazienti con impianto di stent seguito da trattamento con aspirina e clopidogrel

• trattati di routine con acetilsalicilico 100 mg/die

  6. Criteri di esclusione

• sindrome coronarica acuta
• uso di un inibitore della GPIIb/IIIa
• allergia all'acido acetilsalicilico, clopidogrel, statine
• enzimi epatici elevati (> 3 x valore normale)
• miopatia muscolare
• malattia epatica attiva
• sanguinamento gastrointestinale recente (< 3 mesi)
• disfunzione piastrinica nota o conta piastrinica anomala
• gravidanza
• indicazione al trattamento con farmaci non steroidei

• indicazione al trattamento a lungo termine con un farmaco metabolizzato dal citocromo p450 3A4 o 2C9

  7. Letteratura

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel contro ticlopidina dopo posizionamento di stent intracoronarico. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): pag. 1891-4.
  2. Lau, WC, LA Waskell, et al. (2003). "L'atorvastatina riduce la capacità del clopidogrel di inibire l'aggregazione piastrinica: una nuova interazione farmaco-farmaco". Circolazione 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Il metabolismo del clopidogrel è catalizzato dal citocromo umano P450 3A ed è inibito dall'atorvastatina. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. Le statine interferiscono con l'effetto antiaggregante del clopidogrel nei pazienti con trombosi dello stent? Presentazione astratta Swiss Cardiac Society, giugno 2005, Losanna
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Utilità clinica dei metodi disponibili per determinare la funzione piastrinica. Cardiologia. 1999;92(4):240-7. Revisione