A fluvasztatin hatása a klopidogrélre és az aszpirinre DES beültetés utáni betegeknél a vérlemezke-aggregációra (EFA-1)

1. Bevezetés A koszorúér-stent beültetést az összes koszorúér-beavatkozás több mint 80%-ában végzik. A stentek alkalmazása a hagyományos ballonos angioplasztiához képest jelentősen csökkentette a revaszkularizációban előforduló re-stenosis arányát. A stent trombózis megelőzésére rutinszerűen acetilszalicilsavval és klopidogrellel (ADP-receptor antagonista) végzett kettős thrombocyta-aggregáció gátló terápiát alkalmaznak (1).

   Korábbi tanulmányok gyógyszerkölcsönhatásról számoltak be a klopidogrél és számos sztatin között (pl. atorvasztatin, szimvasztatin), és leírták a klopidogrél thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásának dózisfüggő gátlását. Ez a gyógyszerkölcsönhatás feltehetően annak a ténynek köszönhető, hogy mindkét gyógyszert (klopidogrél és atorvasztatin/szimvasztatin) a citokróm P450 3A4 metabolizálja (2, 3). Az atorvasztatinnal és a szimvasztatinnal ellentétben a fluvasztatint főként a citokróm P450 2C9 metabolizálja. A hatékony thrombocyta-gátlás érdekében a klopidogrél metabolizmusa kötelező. Mivel a koszorúér-stent beültetés után minden beteget clopidogrel kezelnek, és a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek több mint 80%-a kap sztatint, nagy jelentősége van annak, hogy van-e gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás.

   Egy korábbi vizsgálatban megfigyeltük a fluvasztatinnak a vérlemezke-gátlásra gyakorolt ​​jótékony hatását az aszpirin és a klopidogrél mellett (4). A thrombocyta-aggregáció további körülbelül 10%-os csökkenése volt megfigyelhető, míg az atorvasztatinnak vagy pravasztatinnak nem volt hatása, vagy csak kismértékben növelte a vérlemezke-aggregációt.

2. Cél

   Jelen vizsgálat célja 1) a fluvasztatin thrombocyta-aggregációra gyakorolt ​​kedvező hatásának meghatározása az atorvasztatinnal összehasonlítva stabil koszorúérben szenvedő betegeknél; 2) a klopidogrél és az atorvasztatin lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásának felmérése.

3. Betegek és módszerek A jelen vizsgálatban körülbelül 100 beteg vesz részt. Minden beteg koszorúér-stent beültetésen esik át gyógyszer eluáló stenttel. A vérlemezke-aggregáció első mérése aszpirin- és klopidogrél-kezelés alatt (600 mg telítő dózis) a klopidogrél telítő adagjának beadása után 12 és 24 óra között van. Bármilyen sztatinkezelést le kell állítani 2 hétig (a sztatinkezelés kimosási fázisa a vizsgálatba való bevonás előtt) a PCI után. 2 hét elteltével második vérlemezke-aggregáció az ASA-val és klopidogrellel végzett kezelés alatt, és randomizálás 80 mg fluvasztatinra és 40 mg atorvastatinra naponta a kettős thrombocyta-aggregáció-ellenes terápia mellett. A harmadik mérés 1 hónappal később, és a sztatinkezelés keresztezése még egy hónapig. A vizsgálat vége a vérlemezke-aggregáció negyedik mérésével.

Klinikai követés (MACE) 2,5, 6 és 12 hónappal a felvétel után.

Mért változók:

1. A vérlemezke-aggregációt a következő módszerrel értékeljük:

   · APACT-4 aggregométer (Endothell, Svájc, 5, 20 µmol ADP és 0,5 mg/ml arachidonsav indukálva) (5).

2. Vérelemzés: Vérkenet, koagulációs paraméterek, lipidprofil, májenzim, kreatinkináz, homocisztein, hs-CRP, BNP

A minta méretének indoklása: Becslések szerint kezelési csoportonként 50 beteg 99%-os teljesítményt biztosít a thrombocyta-aggregáció 10%-os különbségének eléréséhez (± 10 szórás).

4. A tanulmány tervezése és időtartama

Időtartam: 12 hónap, 2,5 hónap a thrombocyta-aggregáció értékelésére Elsődleges végpont: thrombocyta-aggregáció 2,5 hónap után Másodlagos végpont: MACE 12 hónap után

5. Bevételi kritériumok

• minden stent beültetésen átesett beteg, majd aszpirin és klopidogrél kezelés

• rutinszerűen 100 mg/nap acetilszalicilsavval kezelik

  6. Kizárási kritériumok

• akut koronária szindróma
• GPIIb/IIIa inhibitor alkalmazása
• allergia acetilszalicilsavra, klopidogrelre, sztatinokra
• emelkedett májenzimek (>3x normál érték)
• izom myopathia
• aktív májbetegség
• friss gyomor-bélrendszeri vérzés (<3 hónap)
• ismert thrombocyta-működési zavar vagy rendellenes vérlemezkeszám
• terhesség
• nem szteroid gyógyszerekkel történő kezelés indikációja

• citokróm p450 3A4 vagy 2C9 által metabolizált gyógyszerrel történő hosszú távú kezelés indikációja

  7. Irodalom

  1. Berger, P.B. és munkatársai, Clopidogrel versus ticlopidine intracoronaria stent behelyezése után. J Am Coll Cardiol, 1999. 34. (7): p. 1891-4.
  2. Lau, W. C., L. A. Waskell és mtsai. (2003). "Az atorvasztatin csökkenti a klopidogrél azon képességét, hogy gátolja a vérlemezke-aggregációt: egy új gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás." Kör 107. (1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. A klopidogrél metabolizmusát a humán citokróm P450 3A katalizálja, az atorvasztatin pedig gátolja. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P. et al. Beavatkoznak-e a sztatinok a Clopidogrel antiaggregációs hatásába stent trombózisban szenvedő betegeknél? Absztrakt előadás: Swiss Cardiac Society, 2005. június, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. A thrombocyta funkció meghatározására rendelkezésre álló módszerek klinikai hasznossága. Kardiológia. 1999;92(4):240-7. Felülvizsgálat