Effekt av fluvastatin på toppen av klopidogrel og aspirin hos pasienter etter DES-implantasjon på blodplateaggregering (EFA-1)

1. Innledning Koronar stentimplantasjon utføres i mer enn 80 % av alle koronarintervensjoner. Bruk av stenter har betydelig redusert re-stenosefrekvens ved revaskularisering sammenlignet med konvensjonell ballongangioplastikk. For å forhindre stenttrombose brukes det rutinemessig dobbel antiplatebehandling med acetylsalisylsyre og klopidogrel (ADP-reseptorantagonist) (1).

   Tidligere studier rapporterte en legemiddelinteraksjon mellom klopidogrel og flere statiner (f. atorvastatin, simvastatin) og beskrev en doseavhengig hemming av effekten av klopidogrel på blodplateaggregering. Denne legemiddelinteraksjonen antas å skyldes at begge legemidlene (klopidogrel og atorvastatin/simvastatin) metaboliseres av cytokrom P450 3A4 (2, 3). I motsetning til atorvastatin og simvastatin, metaboliseres fluvastatin hovedsakelig av cytokrom P450 2C9. Metabolisering av klopidogrel er obligatorisk for effektiv blodplatehemming. Siden alle pasienter etter koronar stentimplantasjon behandles med klopidogrel og over 80 % av pasienter med koronar hjertesykdom får et statin, er spørsmålet om det er en medikamentell interaksjon av stor betydning.

   I en tidligere studie observerte vi en gunstig effekt av fluvastatin på blodplatehemming på toppen av aspirin og klopidogrel (4). Det var en ytterligere reduksjon av blodplateaggregering på omtrent 10 %, mens atorvastatin eller pravastatin ikke hadde noen effekt eller til og med litt økt blodplateaggregering.

2. Mål

   Hensikten med denne studien er 1) å bestemme en gunstig effekt av fluvastatin på blodplateaggregering sammenlignet med atorvastatin hos pasienter med stabil koronararterie 2) å vurdere en potensiell medikament-legemiddelinteraksjon av Clopidogrel og atorvastatin.

3. Pasienter og metoder Omtrent 100 pasienter er inkludert i denne studien. Alle pasienter gjennomgår koronar stentimplantasjon med en medikamenteluerende stent. Den første måling av blodplateaggregering under behandling med aspirin og klopidogrel (belastningsdose 600 mg) er satt til å være mellom 12 og 24 timer etter administrering av startdosen av klopidogrel. Enhver statinbehandling vil bli stoppet i 2 uker (utvaskingsfase for statinbehandling før studieinkludering) etter PCI. Etter 2 uker andre blodplateaggregering under behandling med ASA og klopidogrel og randomisering til fluvastatin 80 mg og atorvastatin 40 mg per dag i tillegg til dobbel antiplatebehandling. Tredje måling 1 måned senere og overgang av statinbehandling i ytterligere en måned. Slutt på studien med en fjerde måling av blodplateaggregering.

Klinisk oppfølging (MACE) 2,5, 6 og 12 måneder etter inklusjon.

Målte variabler:

1. Blodplateaggregering vil bli vurdert ved hjelp av følgende metode:

   · APACT-4 aggregometer (Endothell, Sveits, indusert av 5, 20 µmol ADP og 0,5 mg/ml arakidonsyre) (5).

2. Blodanalyse: Blodutstryk, koagulasjonsparametere, lipidprofil, leverenzym, kreatinkinase, homocystein, hs-CRP, BNP

Prøvestørrelsesbegrunnelse: Det er anslått at 50 pasienter per behandlingsgruppe vil gi 99 % kraft for å oppnå en 10 % forskjell i blodplateaggregering (± 10 standardavvik).

4. Studiedesign og varighet

Varighet: 12 måneder, 2,5 måneder for vurdering av blodplateaggregering Primært endepunkt: blodplateaggregering etter 2,5 måneder Sekundært endepunkt: MACE etter 12 måneder

5. Inkluderingskriterier

• alle pasienter med stentimplantasjon etterfulgt av behandling med aspirin og klopidogrel

• rutinemessig behandlet med acetylsalisylsyre 100 mg/dag

  6. Eksklusjonskriterier

• akutt koronarsyndrom
• bruk av en GPIIb/IIIa-hemmer
• allergi mot acetylsalisylsyre, klopidogrel, statiner
• forhøyede leverenzymer (> 3 x normverdi)
• muskel myopati
• aktiv leversykdom
• nylig gastrointestinal blødning (< 3 måneder)
• kjent blodplatedysfunksjon eller unormalt antall blodplater
• svangerskap
• indikasjon for behandling med ikke-steroide legemidler

• indikasjon for langtidsbehandling med et legemiddel metabolisert av cytokrom p450 3A4 eller 2C9

  7. Litteratur

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel versus tiklopidin etter intrakoronar stentplassering. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): s. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell, et al. (2003). "Atorvastatin reduserer klopidogrels evne til å hemme blodplateaggregering: en ny medikament-legemiddelinteraksjon." Opplag 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Metabolismen av klopidogrel katalyseres av humant cytokrom P450 3A og hemmes av atorvastatin. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. Interfererer statiner med den antiaggregatoriske effekten av klopidogrel hos pasienter med stenttrombose? Abstrakt presentasjon Swiss Cardiac Society, juni 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Klinisk nytte av tilgjengelige metoder for å bestemme blodplatefunksjon. Kardiologi. 1999;92(4):240-7. Anmeldelse