Effekt av fluvastatin på toppen av klopidogrel och aspirin hos patienter efter DES-implantation på trombocytaggregation (EFA-1)

1. Inledning Koronar stentimplantation utförs i mer än 80 % av alla kranskärlsinterventioner. Användningen av stentar har signifikant minskat återstenosfrekvensen vid revaskularisering jämfört med konventionell ballongangioplastik. För att förhindra stenttrombos används rutinmässigt dubbel trombocythämmande behandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel (ADP-receptorantagonist) (1).

   Tidigare studier rapporterade en läkemedelsinteraktion mellan klopidogrel och flera statiner (t. atorvastatin, simvastatin) och beskrev en dosberoende hämning av effekten av klopidogrel på trombocytaggregation. Denna läkemedelsinteraktion tros bero på att båda läkemedlen (klopidogrel och atorvastatin/simvastatin) metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (2, 3). I motsats till atorvastatin och simvastatin metaboliseras fluvastatin huvudsakligen av cytokrom P450 2C9. Metabolisering av klopidogrel är obligatorisk för effektiv trombocythämning. Eftersom alla patienter efter koronar stentimplantation behandlas med klopidogrel och över 80 % av patienterna med kranskärlssjukdom får en statin är frågan om det finns en läkemedelsinteraktion av stor vikt.

   I en tidigare studie observerade vi en gynnsam effekt av fluvastatin på trombocythämning utöver aspirin och Clopidogrel (4). Det fanns en ytterligare minskning av trombocytaggregationen med cirka 10 %, medan atorvastatin eller pravastatin inte hade någon effekt eller till och med något ökad trombocytaggregation.

2. Syfte

   Syftet med föreliggande studie är 1) att fastställa en gynnsam effekt av fluvastatin på trombocytaggregation i jämförelse med atorvastatin hos patienter med stabil kransartär 2) att bedöma en potentiell läkemedelsinteraktion mellan Clopidogrel och atorvastatin.

3. Patienter och metoder Ungefär 100 patienter ingår i denna studie. Alla patienter genomgår koronar stentimplantation med en läkemedelsavgivande stent. Den första mätningen av trombocytaggregation under behandling med acetylsalicylsyra och klopidogrel (laddningsdos 600 mg) är inställd på mellan 12 och 24 timmar efter administrering av laddningsdosen av klopidogrel. All statinbehandling kommer att avbrytas i 2 veckor (uttvättningsfas för statinbehandling före studieinkludering) efter PCI. Efter 2 veckor andra trombocytaggregation under behandling med ASA och klopidogrel och randomisering till fluvastatin 80 mg och atorvastatin 40 mg per dag utöver den dubbla trombocytbehandlingen. Tredje mätningen 1 månad senare och övergång av statinbehandling i ytterligare en månad. Slut på studien med en fjärde mätning av trombocytaggregation.

Klinisk uppföljning (MACE) 2,5, 6 och 12 månader efter inkludering.

Uppmätta variabler:

1. Trombocytaggregation kommer att bedömas med följande metod:

   · APACT-4 aggregometer (Endothell, Schweiz, inducerad av 5, 20 µmol ADP och 0,5 mg/ml arakidonsyra) (5).

2. Blodanalys: Blodutstryk, koagulationsparametrar, lipidprofil, leverenzym, kreatinkinas, homocystein, hs-CRP, BNP

Motivering för provstorlek: Det uppskattas att 50 patienter per behandlingsgrupp kommer att ge 99 % kraft för att uppnå en 10 % skillnad i trombocytaggregation (± 10 standardavvikelse).

4. Studiens design och varaktighet

Varaktighet: 12 månader, 2,5 månader för bedömning av trombocytaggregation Primärt effektmått: trombocytaggregation efter 2,5 månader Sekundärt effektmått: MACE efter 12 månader

5. Inklusionskriterier

• alla patienter med stentimplantation följt av behandling med aspirin och klopidogrel

• behandlas rutinmässigt med acetylsalicylsyra 100 mg/dag

  6. Uteslutningskriterier

• akut koronarsyndrom
• användning av en GPIIb/IIIa-hämmare
• allergi mot acetylsalicylsyra, klopidogrel, statiner
• förhöjda leverenzymer (> 3 x normvärde)
• muskelmyopati
• aktiv leversjukdom
• nyligen gjorda gastrointestinala blödningar (< 3 månader)
• känd trombocytdysfunktion eller onormalt antal blodplättar
• graviditet
• indikation för behandling med icke-steroida läkemedel

• indikation för långtidsbehandling med ett läkemedel som metaboliseras av cytokrom p450 3A4 eller 2C9

  7. Litteratur

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel kontra tiklopidin efter intrakoronar stentplacering. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): sid. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell, et al. (2003). "Atorvastatin minskar förmågan hos klopidogrel att hämma trombocytaggregation: en ny läkemedelsinteraktion." Upplaga 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Metabolismen av klopidogrel katalyseras av humant cytokrom P450 3A och hämmas av atorvastatin. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. Interfererar statiner med den antiaggregatoriska effekten av klopidogrel hos patienter med stenttrombos? Abstrakt presentation Swiss Cardiac Society, juni 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Klinisk användbarhet av tillgängliga metoder för att bestämma trombocytfunktion. Kardiologi. 1999;92(4):240-7. Recension