DES 이식 후 환자에서 Clopidogrel과 Aspirin을 추가한 Fluvastatin이 혈소판 응집에 미치는 영향 (EFA-1)

1. 소개 관상 스텐트 이식은 모든 관상 동맥 중재술의 80% 이상에서 수행됩니다. 스텐트의 사용은 기존의 풍선 혈관성형술에 비해 혈관재생술에서 재협착률을 현저히 감소시켰다. 스텐트 혈전증을 예방하기 위해 아세틸살리실산과 클로피도그렐(ADP 수용체 길항제)을 사용한 이중 항혈소판 요법이 일상적으로 사용됩니다(1).

   이전 연구에서는 클로피도그렐과 여러 스타틴(예: atorvastatin, simvastatin) 및 클로피도그렐이 혈소판 응집에 미치는 영향의 용량 의존적 억제를 설명했습니다. 이러한 약물 상호작용은 두 약물(클로피도그렐 및 아토르바스타틴/심바스타틴)이 시토크롬 P450 3A4에 의해 대사된다는 사실 때문인 것으로 생각됩니다(2, 3). 아토르바스타틴 및 심바스타틴과 달리 플루바스타틴은 주로 시토크롬 P450 2C9에 의해 대사됩니다. 효과적인 혈소판 억제를 위해서는 클로피도그렐의 대사가 필수적입니다. 관상동맥 스텐트 이식 후 모든 환자는 클로피도그렐로 치료를 받고 관상동맥 심장질환 환자의 80% 이상이 스타틴을 투여받고 있기 때문에 약물간 상호작용 여부는 매우 중요하다.

   이전 시험에서 우리는 아스피린과 클로피도그렐에 더해 혈소판 억제에 대한 플루바스타틴의 유익한 효과를 관찰했습니다(4). 약 10%의 혈소판 응집이 추가로 감소한 반면, 아토르바스타틴 또는 프라바스타틴은 효과가 없거나 혈소판 응집이 약간 증가했습니다.

2. 목표

   본 연구의 목적은 1) 안정형 관상동맥 환자에서 atorvastatin과 비교하여 fluvastatin이 혈소판 응집에 미치는 유익한 효과를 확인하고 2) Clopidogrel과 atorvastatin의 잠재적인 약물간 상호작용을 평가하는 것이다.

3. 환자 및 방법 약 100명의 환자가 본 연구에 포함됩니다. 모든 환자는 약물 용출 스텐트로 관상동맥 스텐트 이식을 받습니다. 아스피린과 클로피도그렐 치료(loading dose 600mg)에서 1차 혈소판응집 측정은 클로피도그렐 loading dose 투여 후 12~24시간 사이로 설정한다. 모든 스타틴 치료는 PCI 후 2주 동안 중단됩니다(연구 포함 전 스타틴 치료의 세척 단계). 2주 후 ASA와 클로피도그렐로 치료하고 이중 항혈소판 요법에 추가하여 매일 플루바스타틴 80mg과 아토르바스타틴 40mg으로 무작위 배정하여 2차 혈소판 응집을 시행했습니다. 1개월 후 세 번째 측정 및 다른 한 달 동안 스타틴 치료의 교차. 혈소판 응집의 네 번째 측정으로 연구가 종료됩니다.

포함 후 2.5, 6 및 12개월 후 임상 후속 조치(MACE).

측정 변수:

1. 혈소판 응집은 하기 방법에 의해 평가될 것이다:

   · APACT-4 응집계(스위스 Endothell, 5, 20 μmol ADP 및 0.5mg/ml 아라키돈산으로 유도됨)(5).

2. 혈액 분석: 혈액 도말, 응고 매개변수, 지질 프로필, 간 효소, 크레아틴키나제, 호모시스테인, hs-CRP, BNP

샘플 크기 타당성: 치료 그룹당 50명의 환자가 혈소판 응집에서 10% 차이(± 10 표준 편차)를 달성하기 위해 99% 검정력을 제공할 것으로 추정됩니다.

4. 연구 설계 및 기간

기간: 12개월, 혈소판 응집 평가를 위한 2.5개월 1차 종점: 2.5개월 후 혈소판 응집 2차 종점: 12개월 후 MACE

5. 포함 기준

• 스텐트 삽입 후 아스피린 및 클로피도그렐 치료를 받는 모든 환자

• 일상적으로 아세틸살리실산 100mg/일로 치료

  6. 제외 기준

• 급성관상동맥증후군
• GPIIb/IIIa 억제제 사용
• 아세틸살리실산, 클로피도그렐, 스타틴에 대한 알레르기
• 상승된 간 효소(> 3 x 표준 값)
• 근육병증
• 활성 간 질환
• 최근 위장 출혈(< 3개월)
• 알려진 혈소판 기능 장애 또는 비정상적인 혈소판 수
• 임신
• 비스테로이드성 약물 치료 적응증

• 시토크롬 p450 3A4 또는 2C9에 의해 대사되는 약물의 장기 치료 적응증

  7. 문학

  1. Berger, P.B., et al., 관동맥내 스텐트 배치 후 클로피도그렐 대 티클로피딘. J 암 콜 카디올, 1999. 34(7): p. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell 등 (2003). "아토르바스타틴은 혈소판 응집을 억제하는 클로피도그렐의 능력을 감소시킵니다. 새로운 약물 간 상호작용입니다." 회람 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. 클로피도그렐의 대사는 인간 시토크롬 P450 3A에 의해 촉매되고 아토르바스타틴에 의해 억제됩니다. 약물 Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., 외. 스텐트 혈전증 환자에서 클로피도그렐의 항응집 효과를 스타틴이 방해하는가? 초록 프레젠테이션 스위스 심장 학회, 2005년 6월, 로잔
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. 혈소판 기능을 결정하기 위한 이용 가능한 방법의 임상적 유용성. 심장학. 1999;92(4):240-7. 검토