Wirkung von Fluvastatin zusätzlich zu Clopidogrel und Aspirin bei Patienten nach DES-Implantation auf die Thrombozytenaggregation (EFA-1)

1. Einleitung Bei mehr als 80 % aller Koronarinterventionen wird eine Koronarstent-Implantation durchgeführt. Die Verwendung von Stents hat die Restenoserate bei der Revaskularisation im Vergleich zur herkömmlichen Ballonangioplastie signifikant reduziert. Zur Prophylaxe einer Stentthrombose wird routinemäßig eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Acetylsalicylsäure und Clopidogrel (ADP-Rezeptorantagonist) eingesetzt (1).

   Frühere Studien berichteten über eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Clopidogrel und mehreren Statinen (z. Atorvastatin, Simvastatin) und beschrieben eine dosisabhängige Hemmung der Wirkung von Clopidogrel auf die Thrombozytenaggregation. Es wird angenommen, dass diese Arzneimittelinteraktion darauf zurückzuführen ist, dass beide Arzneimittel (Clopidogrel und Atorvastatin/Simvastatin) durch Cytochrom P450 3A4 (2, 3) metabolisiert werden. Im Gegensatz zu Atorvastatin und Simvastatin wird Fluvastatin hauptsächlich durch Cytochrom P450 2C9 metabolisiert. Die Metabolisierung von Clopidogrel ist für eine wirksame Thrombozytenhemmung zwingend erforderlich. Da alle Patienten nach koronarer Stent-Implantation mit Clopidogrel behandelt werden und über 80 % der Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Statin erhalten, ist die Frage, ob es eine Wechselwirkung gibt, von großer Bedeutung.

   In einer früheren Studie beobachteten wir eine vorteilhafte Wirkung von Fluvastatin auf die Thrombozytenhemmung zusätzlich zu Aspirin und Clopidogrel (4). Es kam zu einer weiteren Verringerung der Thrombozytenaggregation um etwa 10 %, während Atorvastatin oder Pravastatin keine Wirkung hatten oder die Thrombozytenaggregation sogar leicht erhöhten.

2. Ziel

   Der Zweck der vorliegenden Studie ist 1) die Bestimmung einer vorteilhaften Wirkung von Fluvastatin auf die Thrombozytenaggregation im Vergleich zu Atorvastatin bei Patienten mit stabiler Koronararterie 2) die Bewertung einer potenziellen Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Atorvastatin.

3. Patienten und Methoden Etwa 100 Patienten werden in die vorliegende Studie eingeschlossen. Alle Patienten erhalten eine Koronarstent-Implantation mit einem medikamentenfreisetzenden Stent. Die erste Messung der Thrombozytenaggregation unter ASS- und Clopidogrel-Behandlung (Aufsättigungsdosis 600 mg) soll zwischen 12 und 24 Stunden nach Verabreichung der Aufsättigungsdosis von Clopidogrel erfolgen. Eine etwaige Statinbehandlung wird nach der PCI für 2 Wochen (Washout-Phase für Statinbehandlung vor Studieneinschluss) gestoppt. Nach 2 Wochen zweite Thrombozytenaggregation unter der Behandlung mit ASS und Clopidogrel und Randomisierung auf Fluvastatin 80 mg und Atorvastatin 40 mg pro Tag zusätzlich zur dualen Thrombozytenaggregationshemmung. Dritte Messung 1 Monat später und Crossover der Statinbehandlung für einen weiteren Monat. Ende der Studie mit einer vierten Messung der Thrombozytenaggregation.

Klinische Nachbeobachtung (MACE) 2,5, 6 und 12 Monate nach Einschluss.

Gemessene Größen:

1. Die Thrombozytenaggregation wird mit der folgenden Methode beurteilt:

   · APACT-4 Aggregometer (Endothell, Schweiz, induziert durch 5, 20 µmol ADP und 0,5 mg/ml Arachidonsäure) (5).

2. Blutanalyse: Blutausstrich, Gerinnungsparameter, Lipidprofil, Leberenzym, Kreatinkinase, Homocystein, hs-CRP, BNP

Begründung der Stichprobengröße: Es wird geschätzt, dass 50 Patienten pro Behandlungsgruppe eine Power von 99 % liefern, um einen Unterschied von 10 % in der Thrombozytenaggregation (± 10 Standardabweichung) zu erreichen.

4. Studiendesign und -dauer

Dauer: 12 Monate, 2,5 Monate zur Beurteilung der Thrombozytenaggregation Primärer Endpunkt: Thrombozytenaggregation nach 2,5 Monaten Sekundärer Endpunkt: MACE nach 12 Monaten

5. Einschlusskriterien

• alle Patienten mit Stent-Implantation gefolgt von einer Behandlung mit Aspirin und Clopidogrel

• routinemäßig mit Acetylsalicylsäure 100 mg/Tag behandelt

  6. Ausschlusskriterien

• akutes Koronar-Syndrom
• Verwendung eines GPIIb/IIIa-Inhibitors
• Allergie gegen Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Statine
• erhöhte Leberenzyme (> 3 x Normwert)
• Muskelmyopathie
• aktive Lebererkrankung
• kürzliche gastrointestinale Blutung (< 3 Monate)
• bekannte Thrombozytenfunktionsstörung oder anormale Thrombozytenzahl
• Schwangerschaft
• Indikation zur Behandlung mit nichtsteroidalen Arzneimitteln

• Indikation für eine Langzeitbehandlung mit einem Arzneimittel, das durch Cytochrom p450 3A4 oder 2C9 metabolisiert wird

  7. Literatur

  1. Berger, P. B., et al., Clopidogrel versus Ticlopidin nach intrakoronarer Stentplatzierung. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): p. 1891-4.
  2. Lau, W. C., L. A. Waskell, et al. (2003). "Atorvastatin reduziert die Fähigkeit von Clopidogrel, die Thrombozytenaggregation zu hemmen: eine neue Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln." Zirkulation 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Der Metabolismus von Clopidogrel wird durch humanes Cytochrom P450 3A katalysiert und durch Atorvastatin gehemmt. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. Interferieren Statine mit der antiaggregatorischen Wirkung von Clopidogrel bei Patienten mit Stentthrombose? Abstract-Präsentation Swiss Cardiac Society, Juni 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Klinischer Nutzen verfügbarer Verfahren zur Bestimmung der Thrombozytenfunktion. Kardiologie. 1999;92(4):240-7. Rezension