Fluvastatiinin vaikutus klopidogreelin ja aspiriinin päälle DES-istutuksen jälkeisillä potilailla verihiutaleiden aggregaatioon (EFA-1)

1. Johdanto Sepelvaltimostentti-istutus tehdään yli 80 %:ssa kaikista sepelvaltimon interventioista. Stenttien käyttö on vähentänyt merkittävästi ahtauman uusiutumista revaskularisaatiossa tavanomaiseen palloangioplastiaan verrattuna. Stenttitromboosin ehkäisemiseksi käytetään rutiininomaisesti kaksoisverihiutalehoitoa asetyylisalisyylihapon ja klopidogreelin (ADP-reseptorin antagonisti) kanssa (1).

   Aiemmat tutkimukset raportoivat lääkevuorovaikutuksesta klopidogreelin ja useiden statiinien (esim. atorvastatiini, simvastatiini) ja kuvasivat annoksesta riippuvaa klopidogreelin verihiutaleiden aggregaatioon kohdistuvan vaikutuksen estoa. Tämän lääkevuorovaikutuksen uskotaan johtuvan siitä, että molemmat lääkkeet (klopidogreeli ja atorvastatiini/simvastatiini) metaboloituvat sytokromi P450 3A4:n vaikutuksesta (2, 3). Toisin kuin atorvastatiini ja simvastatiini, fluvastatiini metaboloituu pääasiassa sytokromi P450 2C9:n vaikutuksesta. Klopidogreelin metaboloituminen on pakollista tehokkaan verihiutaleiden estämiseksi. Koska kaikki sepelvaltimon stentin implantoinnin jälkeiset potilaat hoidetaan klopidogreelilla ja yli 80 % sepelvaltimotautipotilaista saa statiineja, lääkkeen välisen yhteisvaikutuksen olemassaolo on erittäin tärkeä.

   Aiemmassa tutkimuksessa havaitsimme fluvastatiinin suotuisan vaikutuksen verihiutaleiden estoon aspiriinin ja klopidogreelin lisäksi (4). Verihiutaleiden aggregaatio väheni edelleen noin 10 %, kun taas atorvastatiinilla tai pravastatiinilla ei ollut vaikutusta tai ne lisäsivät verihiutaleiden aggregaatiota.

2. Tavoite

   Tämän tutkimuksen tarkoituksena on 1) määrittää fluvastatiinin edullinen vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon verrattuna atorvastatiiniin potilailla, joilla on stabiili sepelvaltimo. 2) arvioida klopidogreelin ja atorvastatiinin mahdollista lääkeaineiden yhteisvaikutusta.

3. Potilaat ja menetelmät Tässä tutkimuksessa on mukana noin 100 potilasta. Kaikille potilaille tehdään sepelvaltimostentti-istutus lääkettä eluoivalla stentillä. Ensimmäinen verihiutaleiden aggregaation mittaus aspiriini- ja klopidogreelihoidon aikana (latausannos 600 mg) on ​​asetettu 12–24 tunnin kuluttua klopidogreelilatausannoksen antamisesta. Mikä tahansa statiinihoito keskeytetään 2 viikoksi (statiinihoidon pesuvaihe ennen tutkimukseen sisällyttämistä) PCI:n jälkeen. Kahden viikon kuluttua toinen verihiutaleiden aggregaatio ASA- ja klopidogreelihoidon aikana ja satunnaistaminen fluvastatiiniin 80 mg ja atorvastatiiniin 40 mg päivässä kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon lisäksi. Kolmas mittaus 1 kuukauden kuluttua ja statiinihoidon vaihto toisen kuukauden ajan. Tutkimuksen lopussa neljäs verihiutaleiden aggregaation mittaus.

Kliininen seuranta (MACE) 2,5, 6 ja 12 kuukautta sisällyttämisen jälkeen.

Mitatut muuttujat:

1. Verihiutaleiden aggregaatio arvioidaan seuraavalla menetelmällä:

   · APACT-4-aggregometri (Endothell, Sveitsi, indusoitu 5, 20 µmol ADP:llä ja 0,5 mg/ml arakidonihapolla) (5).

2. Verianalyysi: verikoe, hyytymisparametrit, lipidiprofiili, maksaentsyymi, kreatinkinaasi, homokysteiini, hs-CRP, BNP

Otoskoon perustelut: On arvioitu, että 50 potilasta hoitoryhmää kohden tarjoaa 99 % tehon 10 % eron saavuttamiseksi verihiutaleiden aggregaatiossa (± 10 standardipoikkeama).

4. Tutkimuksen suunnittelu ja kesto

Kesto: 12 kuukautta, 2,5 kuukautta verihiutaleiden aggregaation arviointiin Ensisijainen päätetapahtuma: verihiutaleiden aggregaatio 2,5 kuukauden kuluttua Toissijainen päätetapahtuma: MACE 12 kuukauden kuluttua

5. Sisällyttämiskriteerit

• kaikki potilaat, joille on istutettu stentti, jota seuraa aspiriini- ja klopidogreelihoito

• rutiininomaisesti hoidettu asetyylisalisyylihapolla 100 mg/vrk

  6. Poissulkemiskriteerit

• akuutti sepelvaltimo-oireyhtymä
• GPIIb/IIIa-estäjän käyttö
• allergia asetyylisalisyylihapolle, klopidogreelille, statiineille
• kohonneet maksaentsyymiarvot (> 3 x normaaliarvo)
• lihasten myopatia
• aktiivinen maksasairaus
• äskettäinen maha-suolikanavan verenvuoto (< 3 kuukautta)
• tunnettu verihiutaleiden toimintahäiriö tai epänormaali verihiutaleiden määrä
• raskaus
• käyttöaihe ei-steroidisilla lääkkeillä

• käyttöaihe pitkäaikaiseen hoitoon sytokromi p450 3A4:n tai 2C9:n kautta metaboloituvalla lääkkeellä

  7. Kirjallisuus

  1. Berger, P.B. et ai., Clopidogrel versus ticlopidine intracoronary stentin asennuksen jälkeen. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): s. 1891-4.
  2. Lau, W. C., L. A. Waskell, et ai. (2003). "Atorvastatiini vähentää klopidogreelin kykyä estää verihiutaleiden aggregaatiota: uusi lääkkeiden välinen vuorovaikutus." Levikki 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Ihmisen sytokromi P450 3A katalysoi klopidogreelin metaboliaa ja atorvastatiini estää sitä. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P. et ai. Häiritsevätkö statiinit klopidogreelin aggregaatiota estävää vaikutusta potilailla, joilla on stenttitromboosi? Tiivistelmäesitys Swiss Cardiac Society, kesäkuu 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Käytettävissä olevien menetelmien kliininen käyttö verihiutaleiden toiminnan määrittämiseksi. Kardiologia. 1999;92(4):240-7. Arvostelu