Effekt af fluvastatin på toppen af ​​clopidogrel og aspirin hos patienter efter DES-implantation på blodpladeaggregation (EFA-1)

1. Introduktion Koronar stentimplantation udføres i mere end 80 % af alle koronare indgreb. Brugen af ​​stents har signifikant reduceret re-stenosefrekvensen ved revaskularisering sammenlignet med konventionel ballonangioplastik. For at forhindre stenttrombose anvendes der rutinemæssigt dobbelt antiblodpladebehandling med acetylsalicylsyre og clopidogrel (ADP-receptorantagonist) (1).

   Tidligere undersøgelser rapporterede en lægemiddelinteraktion mellem clopidogrel og flere statiner (f. atorvastatin, simvastatin) og beskrev en dosisafhængig hæmning af virkningen af ​​clopidogrel på blodpladeaggregation. Denne lægemiddelinteraktion menes at skyldes, at begge lægemidler (clopidogrel og atorvastatin/simvastatin) metaboliseres af cytokrom P450 3A4 (2, 3). I modsætning til atorvastatin og simvastatin metaboliseres fluvastatin hovedsageligt af cytokrom P450 2C9. Metabolisering af clopidogrel er obligatorisk for effektiv trombocythæmning. Da alle patienter efter koronar stentimplantation behandles med clopidogrel, og over 80 % af patienter med koronar hjertesygdom får et statin, er spørgsmålet om der er en lægemiddelinteraktion af stor betydning.

   I et tidligere forsøg observerede vi en gavnlig effekt af fluvastatin på blodpladehæmning oven på aspirin og Clopidogrel (4). Der var en yderligere reduktion af blodpladeaggregering på ca. 10 %, hvorimod atorvastatin eller pravastatin ikke havde nogen effekt eller endda en smule øget trombocytaggregation.

2. Sigte

   Formålet med nærværende undersøgelse er 1) at bestemme en gavnlig effekt af fluvastatin på trombocytaggregation sammenlignet med atorvastatin hos patienter med stabil koronararterie 2) at vurdere en potentiel lægemiddelinteraktion mellem Clopidogrel og atorvastatin.

3. Patienter og metoder Ca. 100 patienter er inkluderet i denne undersøgelse. Alle patienter gennemgår koronar stentimplantation med en lægemiddeleluerende stent. Den første måling af trombocytaggregation under behandling med aspirin og clopidogrel (belastningsdosis 600 mg) er sat til at være mellem 12 og 24 timer efter administrationen af ​​startdosis af clopidogrel. Enhver statinbehandling vil blive standset i 2 uger (udvaskningsfase for statinbehandling før undersøgelsens inklusion) efter PCI. Efter 2 uger anden trombocytaggregation under behandling med ASA og clopidogrel og randomisering til fluvastatin 80 mg og atorvastatin 40 mg dagligt som supplement til den dobbelte trombocythæmmende behandling. Tredje måling 1 måned senere og crossover af statinbehandling i endnu en måned. Afslutning af undersøgelsen med en fjerde måling af blodpladeaggregation.

Klinisk opfølgning (MACE) 2,5, 6 og 12 måneder efter inklusion.

Målte variable:

1. Blodpladeaggregering vil blive vurderet ved hjælp af følgende metode:

   · APACT-4 aggregometer (Endothell, Schweiz, induceret af 5, 20 µmol ADP og 0,5 mg/ml arachidonsyre) (5).

2. Blodanalyse: Blodudstrygning, koagulationsparametre, lipidprofil, leverenzym, kreatinkinase, homocystein, hs-CRP, BNP

Prøvestørrelsesbegrundelse: Det anslås, at 50 patienter pr. behandlingsgruppe vil give 99 % kraft til at opnå en 10 % forskel i blodpladeaggregering (± 10 standardafvigelse).

4. Studiedesign og varighed

Varighed: 12 måneder, 2,5 måneder til vurdering af trombocytaggregation Primært endepunkt: blodpladeaggregation efter 2,5 måneder Sekundært endepunkt: MACE efter 12 måneder

5. Inklusionskriterier

• alle patienter med stentimplantation efterfulgt af behandling med aspirin og clopidogrel

• rutinemæssigt behandlet med acetylsalicylsyre 100 mg/dag

  6. Eksklusionskriterier

• akut koronarsyndrom
• anvendelse af en GPIIb/IIIa-hæmmer
• allergi over for acetylsalicylsyre, clopidogrel, statiner
• forhøjede leverenzymer (> 3 x normværdi)
• muskel myopati
• aktiv leversygdom
• nylig gastrointestinal blødning (< 3 måneder)
• kendt blodpladedysfunktion eller unormalt blodpladetal
• graviditet
• indikation for behandling med ikke-steroide lægemidler

• indikation for langtidsbehandling med et lægemiddel metaboliseret af cytochrom p450 3A4 eller 2C9

  7. Litteratur

  1. Berger, P.B., et al., Clopidogrel versus ticlopidin efter intrakoronar stentplacering. J Am Coll Cardiol, 1999. 34(7): s. 1891-4.
  2. Lau, W.C., L.A. Waskell, et al. (2003). "Atorvastatin reducerer clopidogrels evne til at hæmme trombocytaggregation: en ny lægemiddelinteraktion." Oplag 107(1): 32-7.
  3. Clarke TA, Waskell LA. Metabolismen af ​​clopidogrel katalyseres af humant cytochrom P450 3A og hæmmes af atorvastatin. Drug Metab Dispos 2003;31(1):53-9
  4. Wenaweser P., et al. Interfererer statiner med den antiaggregatoriske virkning af Clopidogrel hos patienter med stenttrombose? Abstrakt præsentation Swiss Cardiac Society, juni 2005, Lausanne
  5. McKenzie ME, Gurbel PA, Levine DJ, Serebruany VL. Klinisk anvendelighed af tilgængelige metoder til bestemmelse af blodpladefunktion. Kardiologi. 1999;92(4):240-7. Anmeldelse